基因治疗降低胆固醇－Nature Biotechnology

治疗人类遗传疾病的体内基因组编辑，需要需要在相关动物模型中进行彻底的临床前研究以评估安全性和功效。治疗高胆固醇血症的有希望方法是通过将分泌蛋白PCSK9失活，分泌蛋白PCSK9是LDL受体的拮抗剂。

通过在腺相关病毒载体中表达工程化大核酸酶靶向PCSK9，在六个非人灵长类动物中的单次输注发现肝脏中PCSK9的剂量依赖性破坏，以及循环PCSK9和血清胆固醇的稳定减少。

由于针对转基因产物形成T细胞，动物经历血清转氨酶的短暂，无症状升高。载体DNA和大范围核酸酶表达迅速下降，留下基因组编辑的肝细胞的稳定群体。第二代PCSK9特异性大核酸酶显示减少的脱靶切割。

这些研究证明了非人灵长类动物生理学相关的体内编辑，并突出了临床转化的安全性考虑。