四川大学夏莹课题组Angew： 铑催化偕二氟环丙烷参与的对映和支链选择性烯丙基化反应

作者：石油醚

近日， 四川大学夏莹 教授课题组在 Angewandte Chemie International Edition 上发表了题为“Rhodium-Catalyzed Enantio- and Regioselective Allylation of Indoles with gem-Difluorinated Cyclopropanes”的研究论文。本研究实现了首例铑催化偕二氟环丙烷与吲哚的烯丙基偶联反应，以优异的支链选择性和对映选择性得到了吲哚取代的α-单氟烯烃产物。文章链接doi：10.1002/anie.202403602。

有机氟化物在药物化学和材料科学领域中扮演着至关重要的角色。在众多含氟结构单元当中，单氟烯烃因其在生物活性分子修饰中作为酰胺或烯醇类似物的巨大应用潜力而受到合成领域的持续关注。偕二氟环丙烷（ gem -DFCPs）通过过渡金属催化氟烯丙基偶联反应转化为其他含氟分子，尤其是单氟烯烃已经取得了很大的进展，这些产物以直链选择性为主（图1a）。目前，从偕二氟环丙烷出发，通过3,3′-重排 （图1b，上）和3,4′-氢迁移（图1b，下）策略成功实现了支链选择性的消旋单氟烯烃化合物的合成。然而，该方法仅局限于π-共轭的双位点亲核试剂，比如烯丙基硼酯、酮和腙等，并且只能利用偕二氟环丙烷作为氟烯丙基前体来合成消旋的单氟烯烃。这种对映选择性反应面临的主要挑战在于亲核试剂通常倾向于直链选择性，主要是因为在以偕二氟环丙烷为前体的烯丙基金属中间体中，位阻较小的碳原子更容易被亲核进攻。因此，挑战这种固有的反应性，能够推动偕二氟环丙烷不对称烯丙基偶联反应的发展，从而实现单氟烯烃的对映选择性合成。

夏莹研究员团队 前期一直致力于过渡金属催化（含氟）小环化学的研究（ Angew. Chem. Int. Ed. 2021 , 60 , 10626; ACS Catal. 2022, 12 , 8857; Chem. Sci. 2022 , 13 , 12419; Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , 62 , e202304462; Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , 62 , e202307129; Angew. Chem. Int. Ed. 2024 , 63 , e202319647; Adv. Sci. 2024 , 11 , 2401243）。近日，四川大学夏莹课题组实现了首例铑催化偕二氟环丙烷与吲哚的烯丙基偶联反应，以优异的支链选择性和对映选择性得到了吲哚取代的α-单氟烯烃产物（图1c）。具体而言，大位阻双齿膦配体的使用是取得高对映选择性的关键，该反应具有广泛底物兼容性和优异官能团耐受性，为手性单氟烯丙基吲哚的合成提供了一个高效且通用的策略。

图1. 偕二氟环丙烷参与的区域选择性开环烯丙基化反应（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed .）

在条件筛选过程中，作者考察了不同的银盐添加剂和溶剂对反应的影响，以及如何控制区域选择性。有趣的是，在配体筛选中，作者发现空间位阻更小的配体，比如 L2 和 L3 ，有利于形成具有 R 构型的产物 3a ，而随着双齿配体上空间位阻的增加（ L1 和 L4 ），产物 3a 产生了ee值从低到优异的 S 构型的趋势，并最终得到主要构型为 S ，ee值93%的产物 3a （图2）。

图2. 配体的影响

通过对反应条件的优化，作者发现苯基取代的偕二氟环丙烷和2-甲基取代的吲哚在铑和大位阻配体 L1 作为催化剂的条件下，能够以93%的收率，93% ee值和38：1的支链选择性得到氟烯丙基化的吲哚 3a , 通过单晶衍射实验对 3a 的结构进行了确认，并在此最佳条件下探索了该反应的底物范围（图3）。作者首先考察了偕二氟环丙烷底物的官能团兼容性，发现偕二氟环丙烷上芳基的电性对反应的影响较小。间位和对位卤素取代的苯基、邻位取代的苯基、多取代苯基、稠芳和苯并杂环都能被很好地兼容。广泛的官能团兼容性同样适合于各位点取代的2-甲基吲哚，均能以令人满意的产率、对映选择性和支链选择性得到预期产物。此外，该反应的底物范围还能拓展到吲哚含氮部分，包括普通吲哚和多取代。