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Neuron | 于佳宁等揭示感觉皮层抑制性神经元在行为中的个性

BioArt · 公众号 · 生物 · 2019-08-27 07:19

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责编 | 兮

哺乳动物的大脑皮层里有两类神经元：以谷氨酸为神经递质的兴奋性神经元和以γ-氨基丁酸 (GABA) 为神经递质的抑制性神经元。兴奋性或抑制性神经元都可以继续分为更多的种类，这些不同种类的神经元以特定的规律组成了复杂的神经回路，执行感知，运动，和认知等大脑的高级功能。

近年来，通过神经元形态学，电生理，特异的标记物（如钙结合蛋白parvalbumin[PV]，神经多肽如somatostatin[SST]和vasoactive intestinal polypeptide[VIP]），转录组分析等方法，极大的增加了人们对皮层抑制性神经元多样性的了解，比如，2018年，Allen脑研究所通过单细胞测序的方法将大脑皮层两个代表性区域的抑制性神经元分为60种 【1】 。这个基于转录组的分类与纽约大学Bernardo Rudy实验室早期基于免疫组化和原位杂交的工作有一致的地方，Rudy的研究表明，大脑皮层的抑制性神经元可以分为PV, SST, 5HT3aR （一种在大脑皮层抑制性神经元上表达的五羟色胺受体）这三类，其中, 5HT3aR神经元包含了VIP和非VIP两类。这三类抑制性神经元不重合，而且几乎可以涵盖所有抑制性神经元 【2】 。Tasic后来的工作将这三类抑制性神经元进行了进一步的分类。

不同种类抑制性神经元的功能由三个因素决定的：1. 突触后目标是什么（比如，突触后的神经元是兴奋性还是抑制性的？是树突，轴突，还是胞体？） 2. 与突触后神经元连接的强度和动力学性质怎样（比如，是短时程增强还是抑制） 3. 它在体内脑活动时的放电模式是怎样的？这三个问题，其中两个都可以在体外脑片上进行精细的研究，而且，正是这些体外脑片的研究促进了我们对神经回路中神经元连接的规律和强度的了解。第三个问题往往没有答案，因为直接记录指定种类的神经元的电活动有一定的挑战性，而且，神经元在体内的活动也不能通过连接图谱或是突触前示踪这些技术中获得。神经元种类特异性研究有时会采用在体双光子钙成像，可是，钙信号的动力学性质（百余毫秒）和神经元放电和有些动物行为的时程（毫秒）并不匹配。因此，在某些情况下，光靠观察钙信号是不够的。

2016年，Janelia研究院的Karel Svoboda在 Nature Neuronscience 杂志上发表文章 Layer 4 fast-spiking interneurons filter thalamocortical signals during active somatosensation ，研究了胡须体感皮层接受丘脑投射的第四层中快速放电型(FS)神经元在小鼠主动触觉行为时的放电模式和功能 【3】 。

为了对皮层抑制性神经元的功能有更全面的认识，2019年8月26日， Karel Svoboda 与 于佳宁 团队在 Neuron 杂志上发表文章 Recruitment of GABAergic Interneurons in the Barrel Cortex during Active Tactile Behavior ，采用了近细胞记录 (juxtacellular) 的方法，将ChR2表达在关注的神经元种类上，通过ChR2靶向记录，在小鼠触觉行为时记录了三类皮层抑制性神经元(FS/PV, SST, VIP)的放电属性 (图1) 。

Rudy实验室的工作指出，在体感皮层内，这三类神经元占抑制性神经元总量的80%，而且，多年来各个实验室（如Barry Connors, Bernardo Rudy, Aric Agmon 等等）在体外脑片的工作总结了这三类神经元在感觉皮层内连接的结构 (图1C) 。采用近细胞记录的方法可以得到完美的单神经元动作电位分离，而且，通过注射纳安级别的电流，近细胞记录可以将小分子Neurobiotin打入神经元胞体内，从而标记出神经元的位置和形态，甚至可以以此进一步分析神经元的化学标记物的表达。

图 1 小鼠的主动触觉行为和皮层神经回路放电属性解析

研究人员训练头部固定的小鼠完成一个依赖主动胡须触觉的任务 （图1A） ，在这个任务中，头部固定的小鼠需要在黑暗中通过主动移动胡须探测一个物体的位置。这个行为是与胡须体感皮层有关的。在与相关胡须对应的体感皮层中分析各层兴奋性神经元及三类抑制性神经元的放电活动，同时，通过对胡须运动的模式进行高速成像 (每秒1000帧) ，可以得到胡须运动的轨迹，以及胡须与物体接触的时刻 (图1B) 。也就是说，可以在动物行为中，在毫秒级别观察运动和触觉这两种行为事件如何驱动皮层内若干种主要种类的神经元的活动。

研究人员发现，主动触觉行为中，三类抑制性神经元呈现了不同的放电模式，它们可能会被不同的行为事件所召集，而且，即使被同一行为事件召集时，也会呈现不同的放电延迟性和放电频率 （图1D） 。比如，FS/PV神经元的活动被丘脑输入决定，对运动和触觉均敏感，承载了前馈抑制的作用，SST神经元被周围的兴奋性神经元驱动，触觉发生后呈现延迟的放电，承载了反馈抑制作用，VIP神经元被与感觉信号无关的中枢信号召集，呈现了高频的自发放电，并在运动发生时有进一步的增加。而且，VIP神经元的放电会引发皮层的去抑制现象。

在同一个行为条件下研究一个神经回路主要类型神经元的放电模式，帮助了我们理解神经回路中各个成员的动力学特性和神经信号在回路中的流动，以及神经回路的连接结构和神经元放电模式的关系。今后的研究任务，是要分析同一种神经元，在不同的行为任务的状态下，如何编码与行为有关的信息。

此课题是于佳宁在Janelia研究院的Karel Svoboda实验室做博士后期间完成的。现在于佳宁在北京大学建立了自己的实验室，并继续研究运动和感知在中枢神经系统中处理的神经机制。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.07.027

制版人：珂

Neuron | 于佳宁等揭示感觉皮层抑制性神经元在行为中的个性

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