瑞德西韦的故事

2020年初，一场突如其来的疫情席卷全球，确诊人数不断攀升，最新数据是，全球累计确诊超过1800万人，死亡近70万人。

在抗击COVID-19的过程中，吉利德科学在研抗病毒药物瑞德西韦(Remdesivir)因显示出了对抑制新冠病毒的效果而备受关注。从最早2月中国开展的三期临床试验，紧接着美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)也开始启动临床试验，再到3月吉利德发起的随机、开放标签、多中心的SIMPLE三期临床试验，以及WHO团结研究，针对瑞德西韦的临床试验入组患者加起来超过了一万例，相应地，也得到了很多的临床数据。

基于美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)对中度至重度新型冠状病毒肺炎患者(包括危重患者)进行的随机、双盲、安慰剂对照的三期试验，以及吉利德公司的评估重症患者瑞德西韦5天和10天给药时间的全球三期试验中所得到的研究结果，瑞德西韦于5月在美国获得紧急使用授权之后，陆续又在日本、欧盟、中国香港、加拿大等41个国家和地区获得不同形式的批准，用于新冠肺炎的治疗。

然而，从2009年针对丙肝病毒研发，到2020年成为治疗新冠病毒的药物，瑞德西韦经历了什么样的故事?

瑞德西韦是一款“老药”。

吉利德科学全球副总裁、中国区总经理罗永庆介绍，瑞德西韦从2009年开始研发，当时丙型肝炎还是很大的公共卫生问题，瑞德西韦是针对丙型肝炎而研发的。之后，吉利德不断地改进和优化分子结构，使得它能以比较低的浓度达到更好的抑制病毒的效果。2014年，在体外试验中证明瑞德西韦对非典型肺炎(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)等冠状病毒以及埃博拉病毒等有效，证明它是一个广谱抗病毒药物。2016年，西非爆发了埃博拉病毒，瑞德西韦做了一期临床试验和部分人体试验;2018年，刚果爆发了埃博拉病毒，吉利德在当时参加了世界卫生组织(WHO)和政府支持的一系列研究，其中一个是针对埃博拉病毒的研究，把瑞德西韦跟另外三个治疗方法进行比较。这个研究证明了瑞德西韦的安全性，但是没有证明它比其他的两个疗法更加有效，因此，吉利德在当时没有去注册瑞德西韦针对埃博拉病毒的适应症。“整个研究共有4个治疗方案，总共分析了673例患者的数据，在分析中，瑞德西韦的安全性得到了验证。”罗永庆说。

回到今年的新冠肺炎疫情，今年1月，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》报道，一名35岁的新冠男性患者通过接受抗病毒药物瑞德西韦的治疗，症状得到改善。

2020年1月19日，一位在武汉探亲返回华盛顿州的男子去一家急诊就诊，美国疾病预防控制中心对其检测出新型冠状病毒阳性，随即开始进行隔离治疗，第5、6天情况持续恶化。第7天，在没有任何已获批的治疗方案的情况下，这名男子的治疗医生权衡了风险和获益后提出“同情用药”(Compassionate Use)的申请，把病例资料和相关材料提交给美国药品监督管理局(FDA)。在当地监管机构的支持下，吉利德提供了试验性药物瑞德西韦，患者使用之后第二天就开始好转，退烧，停止了吸氧，氧饱和度值提高到94%至96%，肺部双侧下叶罗音也消失了。

随后，吉利德全球首席医疗官Merdad Parsey表示，尽管(当时)没有数据显示瑞德西韦对于新冠肺炎病毒的活性，但在体外和动物模型中，瑞德西韦证实了对非典型肺炎(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)的病毒病原体均有活性，它们也属于冠状病毒，且与新冠肺炎病毒在结构上非常相似。

在罗永庆看来，研发新药需要在一个领域里深耕多年，吉利德有30多年历史，在抗病毒领域，包括抗艾滋病病毒、抗流感病毒和抗肝炎病毒领域有多年成功的药物研发经验，只有不断积累对病原体的认知、对药物研发技术的沉淀，才可以发现新的机会，无论是抗病毒药物还是其他领域的新药研发，都不是短期内可以有所成就的事情。制药行业本身就是长周期、高风险、大投入的产业，要持续高投入。2019年，吉利德整个研发费用为91亿美元，收入224亿美元，相当于超过40%的收入都投入到研发。

在同情用药中显示出一定效果后，多项关于瑞德西韦治疗新冠肺炎的临床试验陆续开始。

其中，最早的两项试验在中国进行，中国国家药品监督管理局在2月2日批准了瑞德西韦的三期临床试验申请，两项试验原本计划分别入组轻、中度患者308例，重症患者453例，执行随机(患者使用的药物按安慰剂组、全量组、半量组等随机发放)、双盲(医生和患者均不知道患者使用的是药物还是安慰剂)试验。这项临床试验由中日友好医院副院长曹彬主导。

但因为中国疫情防控得力，符合临床试验入组条件的病人逐渐减少，3月中旬试验终止。从2020年2月6日至3月12日，重症患者的临床试验共入组了237名COVID-19成人住院患者。

这项研究的结果于4月29日发表在国际著名医学期刊《柳叶刀》上。结果显示，与安慰剂组相比，瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天(瑞德西韦组的平均至临床改善时间为21天，相比安慰剂组为23天);有创机械通气时间平均缩短4天，但以上差异均没有统计学意义。

武汉开始临床试验后不久，2月底，美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)也开始了瑞德西韦的随机、双盲、安慰剂对照三期临床试验，共有1063例重症患者入组。

同样是4月29日，NIAID的临床试验也有了初步的数据。第14天的随访结果显示，瑞德西韦治疗组与安慰剂组相比，临床恢复时间显著缩短32%(11天 vs 15天)，死亡率也有下降(7.1% vs 11.9%，但没有统计学意义)。

NIAID的研究中，第二次随访时间是第28天，新的研究数据还未公布。罗永庆预计，未来几周就会公布最终的研究结果， NIAID所长福奇博士讲了一句话，“针对瑞德西韦的这个研究的意义就像上世纪八十年代用于治疗艾滋病病毒的研究药物AZT，这是第一个被证明可以阻断艾滋病病毒的药。虽然不是完美解决方案，但至少可以阻断病毒。”

吉利德在3月发起了两项随机、开放标签、多中心的三期临床研究，名为SIMPLE研究。SIMPLE研究在全球180个试验基地展开，覆盖中国、美国、法国、德国、中国香港、日本、韩国、意大利等国家和地区，入组的重症患者超过6000名，中度患者超过1600名。

5月底，《新英格兰医学杂志》发布了SIMPLE研究重症患者的中期数据，397位患者以1：1的比例被随机分成两组，在标准治疗之外，接受瑞德西韦5日疗程或者10日疗程。研究表明，接受瑞德西韦5天疗程的患者与接受10天瑞德西韦疗程的患者的临床改善相似。

6月初，吉利德公布了中度新型冠状病毒肺炎住院患者的SIMPLE三期试验的概要结果。研究表明，接受瑞德西韦5日疗程的患者在第11天时更易出现临床改善，且改善相比较于标准治疗组高出65%。与标准治疗相比，瑞德西韦10日疗程同样有利于改善临床表现，结果趋向于但尚未达到统计学意义。

7月10日，吉利德公布SIMPLE三期重症试验和真实世界新型冠状病毒肺炎重症患者回顾性队列的对比分析结果，这项对比分析包括312名在SIMPLE三期重症试验中接受治疗的患者和一个独立的真实世界的回顾性队列，队列包含818名患者，他们具有相似的基线特征和疾病严重程度，在SIMPLE重症试验的同一时间接受了标准治疗。结果显示，接受瑞德西韦治疗的患者在第14天的死亡率为7.6%，而未接受瑞德西韦治疗的患者的死亡率为12.5%，与标准治疗相比，接受瑞德西韦治疗可以显著加快临床康复并降低62%的死亡风险。

罗永庆表示，所有的试验都是一个目的，即评估药物的有效性和安全性，不同的研究之间很难作对比。而且NIAID入组1063例患者的研究还在进行中，还有很多病人没有接受第二次随访，预计完整数据会在几个礼拜之内公布。

美国时间5月1日，瑞德西韦获得FDA的紧急使用授权(EUA)，用于治疗新型冠状病毒肺炎。紧急使用授权使美国更多的医院能够获得瑞德西韦。吉利德表示将以最大化地让急需治疗的适合的患者获得药物为指导原则，在政府指导和合作下，对目前有限的瑞德西韦的可供应量进行分配。

参考瑞德西韦在美国的紧急使用授权，美国时间5月7日，日本厚生劳动省(MHLW)通过特殊审批途径，批准瑞德西韦作为COVID-19感染的治疗药物。特殊批准的授予归因于新型冠状病毒肺炎的大流行。

7月3日，欧盟授予瑞德西韦有条件上市许可，这项许可基于2020年4月开始对支持数据的滚动审核，同时考虑到了新冠病毒大流行情况下的公共卫生利益。在这项授权下，瑞德西韦成为欧盟批准的首个用于新冠肺炎的治疗方案，可用于治疗需要辅助供氧的新冠肺炎的成年人和青少年患者。

7月10日，澳大利亚药物管理局也临时批准瑞德西韦作为该国首个新冠肺炎治疗方案，适应症为住院的成人和青少年重症新冠病毒感染者。

7月28日，瑞德西韦在加拿大获批用于新冠肺炎重症患者的治疗。

目前，瑞德西韦已在全球41个国家和地区获得了不同形式的批准，用于新冠肺炎患者的治疗。

在各地陆续有条件批准瑞德西韦用于新冠肺炎患者治疗的同时，吉利德在做的事情是，加快研发和生产。

罗永庆介绍，瑞德西韦属于小分子药，生产过程非常复杂，一共要用到70多种原材料、试剂以及酶，合成时间需要9~12个月，有超过25步的合成反应。“这个药的合成工艺很复杂。”70多种原材料不仅对安全性要求很高，在对合成工艺、设备和环境的要求都非常严苛。

吉利德在1、2月已经开始作各种预案，如果全球有100万、200万人需要该怎么办，一定要做最充足的准备，应对可能发生的各种状况。比如，为了确保原料的供应，吉利德在1月就已开始搭建全球供应链联盟。

“1月份做出扩大生产的决定是冒着很大的财务风险的，因为有太多的不确定因素。如果药物无效，所有的投入将付之东流。”罗永庆说，然而吉利德在当时还是决定迅速优化生产工艺，20多位科学家协力合作，把瑞德西韦的合成时间从9~12个月降到了6个月。一直到现在，虽然还不能完全满足疫情的需要，但是也已经大大缩短了生产周期，为患者争取了宝贵的时间。

几个临床试验刚开始的时候，瑞德西韦所剩的样品和原料药并不多，大都是当时做埃博拉病毒临床试验剩下的样品和一些原料药。4月，吉利德宣布无偿提供当时所有的瑞德西韦可供应量(150万剂)用于新型冠状病毒肺炎的临床试验、同情用药、扩大可及方案，以及未来可能获得监管批准后的广泛使用，这包括了当时吉利德所有的已经生产出来的和还在生产线上的瑞德西韦。

5月，吉利德与印度、巴基斯坦的5家仿制药制造商签署了自愿许可，无偿授权这5家仿制药企生产瑞德西韦，现在，签属协议的仿制药企数量已达到9家，以平价供应127个中、低收入国家和一些医疗资源面临严重挑战的地区。也就是说，吉利德在这些国家完全放弃了瑞德西韦的专利。同时，吉利德还在与药品专利池讨论授权许可，与联合国儿童基金会讨论在紧急情况下的人道主义捐赠。

近期，吉利德已经开始对瑞德西韦吸入剂型的1a期临床研究。未来几个月，吉利德预计会发布瑞德西韦与炎症抑制剂联合使用的试验进展。

此外，为了支持国内的疫情防控工作，吉利德还在第一时间捐了100万元现金。据了解，吉利德全球在2020年对瑞德西韦的生产和研发投入将达到10亿美元。

据罗永庆介绍，自疫情爆发以来，吉利德中国也一直在积极努力，帮助应对这一次的公共卫生挑战。

首先，吉利德全力支持中国的临床试验，来评估这个药物的有效性、安全性。

“我们尽了一切努力提供支持，这中间有很多沟通、协作、配合。”罗永庆回忆，当时正是春节期间，大家并不知道疫情会怎么发展，瑞德西韦从美国运送到北京，再从北京运到武汉，直到2月6日用于治疗第一个病人，这个过程中，除了政府、监管机构、医疗及科研组织、医护人员等各方的全力支持和协调，也体现了吉利德自上而下每一个部门的协同合作和巨大努力。

随着全球确诊人数越来越多，瑞德西韦的供应成了大家关注的焦点。罗永庆介绍，供应的主要考量是，第一，瑞德西韦要获得当地的批准，第二，我们要准备尽可能充足的产能。吉利德早在一月份就开始积极筹备扩大产能，力求一旦药物获批使用，马上就能供货。“不能等，现在这种时候，时间就是生命”，罗永庆说，“我们会尽最大努力，跟各个监管机构进行最充分的沟通，及时上报新的数据，监管机构对于上报的数据也是马上看，连夜看。”

患者还关心的是，对于瑞德西韦的生产投入是否会影响吉利德旗下其他药物的进展?罗永庆说，“吉利德致力于满足患者未被满足的需求，特别是在重疾方面。从1月到现在，吉利德在肿瘤领域的进展非常快，在其他领域的速度也并没有放慢，包括在免疫细胞治疗领域进行的收购与自主研发，还包括炎症领域的一系列进展。当然，疫情之下，瑞德西韦肯定是放在第一位的。”