作者：谢沐风 （该文已获得作者授权）
序言：国家局6月9日颁布了“关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（征求意见稿）”。本号6月11日推送了“关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（征求意见稿）—批注版”。包括作者“仲夏秋夜云”在内的很多蒲友，对国家局未来将公布“每家企业生物等效性(BE)试验数据”的举措感到不解。
其实，想必是主政领导看到了上海市食品药品检验所谢沐风老师几个月前发表的“【他山之石】日本药审中心为何主动公开每家企业的《研发申报资料概述》”一文后予以了借鉴。为此，作者修改后授权本号再次推送，以飨广大蒲友和同仁。
谢沐风：1990~1995年就读于沈阳药科大学日语药学专业，1995~1998年就读于沈阳药科大学药物分析专业硕士研究生。毕业后在上海市食品药品检验所工作至今，深谙行业现状。2003年8月~2004年2月赴日本国家药品检验所进修，回国后始终致力于国产仿制药的品质提升。
自本人大力呼吁和宣传：众人切勿仅关注美国FDA网站，日本药品审评中心(PMDA)网站资料也是“价值连城”、尤每一产品的《研发申报资料概述（简称日本IF文件）》后，收到多位同仁来电来函，纷纷表示：没想到日本PMDA上的资料公开得如此详尽，比美国FDA还多，有的企业公开内容甚至相当于《半套资料》，对我们正在进行的该品种仿制药研发极具借鉴意义和帮助作用。您在日本国家药检所进修学习过，知晓日本官方这么做的出发点吗？
这一疑问引发了本次撰文，因在下深知：PMDA的这一做法绝非是“冒傻气”，而是为了追求公正公平的审评，以排除各企业间的相互猜忌，求得利益分配的合情合理与心平气和，最终构建和谐美满的行业氛围与竞争环境。详述如下：
1.日本厚生省（负责医疗卫生和社会保障的主管部门）要求PMDA在保证仿制药质量不劣于原研药的前提下、尽可能多批准
厚生省秉承节省医保开支和降低国民用药负担的出发点，要求PMDA在保证仿制药质量等同于原研药的前提下，尽可能地多批准（美国政府对FDA的要求亦如此）。
为此，PMDA绝不会蛮不讲理地提高技术门槛，批准家数完全依照“原研药自身含金量”以及“市场容量的自我调节”来确定。如苯磺酸氨氯地平片，由于原研药的制剂难度不大，仿制药研发易如反掌，使得大量企业申报，PMDA“来者不拒”，截止目前共批准了近200家生产企业文号。
同时，发达国家多年前就放弃了原料药生产，均是从我国和印度的原料药厂或化工厂直接采购，故这些国家的仿制药企业已将全部精力放在制剂开发、尤工业药剂学大生产上，使得业界的制剂能力大幅提升。
国家这一导向也极大地促进了中小企业发展，并对社会就业带来积极影响。
2. 日本的《立卷审查》——PMDA网站公开的《IF文件》内容
为做到公平公正的审评，PMDA自2004年4月1日成立之初，就按照《国家机关相关信息公开法》树立了“尽可能公开”的审评原则与工作宗旨。因唯有公开，才能杜绝审评员暗箱操作和内部的腐败滋生。
为此，任何一个产品的《IF文件》均被要求公开，这就是日本的《立卷审查》，且不惧怕竞争对手抄袭。公开的主要内容如下（针对“小分子化学药口服固体制剂”）：
△ 一般性药学研究
△ 杂质研究（基本无，呵呵~~。因制剂研究仅需关注“原料药制成0天制剂”和“0天制剂在货架期”这两个环节产生的杂质，而很多产品均十分稳定）
△ 制剂尺寸、形状与片重
△ 辅料种类
△ 稳定性考核：加速试验和长期试验6个月各项考察指标检测结果（均为具体数据，如有多种包装、均需罗列上）
△ 多条溶出曲线比对研究的详尽信息：试验方法、测定数据，比较结果等
△ 生物等效性(BE)试验所有数据和结果
△ 其他大量内容（请自我下载学习）
△ 辅料含量和制剂工艺（唯有该内容属于核心机密、不能公开）
每一药品按剂型和规格分别罗列参比制剂与仿制制剂，同时公布每家企业产品的单位药剂价格、1日最大服用量药价和最小服用量药价，因该国处方药销售实行“国家专卖制度”—在全国任何一家医院或药房的价格均是一致的、公开的。
其中，所有仿制药售价都一致（随家数不断增多、国家会不断下调价格），唯有参比制剂售价略高，这些信息使查阅者一目了然、清清楚楚。
更令人称奇的是：还公开每家仿制药企业BE试验的受试者例数、投药量、AUC、Cmax、Tmax、T1/2等具体数据。
举例如下：截止目前，PMDA共批准了20余家阿托伐他汀钙片仿制药，每家企业均有5mg和10mg。大多数企业均是遵循“尽力做到体外溶出行为与原研药一致，其后BE试验水到渠成”的研发路径。
此时，BE试验受试者便可采用通常的18-24例年轻男性。如“日本仿制药株式会社”研制的产品：按国家规定、两规格各与相同规格的原研药比较了5条曲线，结果除6.8介质中的溶出行为均不一致外（原因如下），另外8条曲线均一致，此时两规格的BE试验都可采用通常的24例受试者。
【注】针对普通制剂，在相同试验条件下、如原研药在6.8介质中的溶出行为明显慢于自身其他介质溶出行为时，允许在开发仿制制剂时、将6.8介质中的溶出行为做得比原研药释放得更充分、更彻底些，以满足药物在胃酸缺乏患者（通常为中老年人，体内易呈现高pH值）体内生物利用度依然良好的效果，这种研发方式属于“仿制药创新”。具体如图（空圈为仿制药、实圈为原研药）：
而另一家企业“日本明治制药株式会社”，比较的10条溶出曲线中有6条不一致，尤关键的1.2介质、5.0介质和水介质均不一致（在这些介质中、原研制剂呈现缓慢释放的抛物线情形，就是本人常说的“那根筋”）。
但该企业坚持认为“仿制药质量等同于原研药的判断不是依靠体外溶出行为一致、而是以体内生物利用度一致为准”，提出开展BE试验申请。
此时，PMDA会允许挑战，但必须在受试者种类（如选用胃酸缺乏人群）或受试者例数（很多企业采取此法）上“补回来”，最终该企业直至做到60例（5mg）和120例（10mg）才通过。值得庆幸的是、最终还是通过了，否则将“竹篮打水一场空”。
PMDA如此要求的出发点是：企业必须在溶出与BE上“靠一头”：体外溶出行为的一致性代表该公司在制剂研发上的孜孜以求、技艺精湛，想必付出了很大代价，所以BE试验可轻松些。
反之、则说明该企业的制剂研发尚不够深入、制剂人员水平仍有待提升，此时如企业强求实施BE试验，就必须在该实验上有所弥补和严苛，以平衡各企业间研发成本的付出与利益分配。如出现“一头也靠不上”情形，欢迎“检举揭发”。如此，当以上两家企业研发总监见面时就会“相逢一笑泯恩仇”了。
这就是我们在查阅该网站时会惊异发现：同一品种的多家仿制药企业BE试验受试者例数会呈现9-30例或24-120例巨大波动的原因。PMDA的工作原则就是通过此种公开方式，让各获批企业间心悦诚服，否则就会出现“相互猜忌、不服举报”的极端案例发生。
还记得在日进修时的一个场景：门厅处有2个像电话亭似的小格子间，是专为对国家经费使用抱有疑问、前来查询的公民准备的。也就是说：任何一个纳税人，如对国家机构使用的经费提出质疑，都欢迎前来查询财务账目！
对国家机关和事业单位建立这样的行政要求，我们就不难理解为何PMDA会“傻乎乎”地公开各家企业的研发资料了；同时，我们也不必有“PMDA察觉到近期来自中国的查询和下载特别多，将屏蔽掉中国网民”的顾虑。
