Brain丨孙铭阳等发现老年2型糖尿病患者使用二甲双胍可降低痴呆发生风险，且有剂量依赖效应

BioArtMED · 公众号 · · 2023-11-17 14:30

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糖尿病相关痴呆是一个重要公共卫生问题。研究显示，糖尿病患者面临的风险与没有糖尿病的人相比要高得多，患痴呆症的风险更大，但其具体的发病机制仍不明确，可能的机制有慢性高血糖、胰岛素抵抗、氧化应激和炎症等【1, 2】。目前全世界大约有4.2亿人患糖尿病，糖尿病患者发生痴呆后严重影响其日常活动、独立性和社会交往。2型糖尿病 (T2DM) 是糖尿病的主要形式，约占全世界所有糖尿病病例的90-95%【3】。与1型糖尿病相比，T2DM通常发病缓慢，病程较长，长期的高血糖和代谢异常可能增加认知衰退和痴呆的风险。T2DM多发生于年龄较大的患者，年龄的增长和代谢紊乱可协同影响认知功能并增加患痴呆症风险。因此，寻求一种简单、安全、长期的治疗或预防糖尿病相关痴呆的方法非常重要的。

近日，郑州大学人民医院张加强团队在Brain发表长文Metformin in elderly type 2 diabetes mellitus: dose-dependent dementia risk reduction，报道二甲双胍治疗T2DM可降低痴呆的发生率，且具有剂量依赖性。文章纳入≥60岁的至少服用一种抗糖药物治疗的T2DM患者，最长追踪长达13年，根据是否服用二甲双胍治疗T2DM分为2组，二甲双胍组为连续给药多数天，平均剂量至少累积28 cDDDs，对照组为追踪期间未使用二甲双胍的患者，利用真实世界倾向得分匹配(PSM)分析，平衡潜在混杂因素，明确二甲双胍在治疗T2DM时是否可以降低痴呆的发生风险，更重要的是该工作为糖尿病相关痴呆的预防提供了实践的支持。

临床上抗糖药物多样，二甲双胍作为一种常用的抗糖药物，动物研究显示其可以降低术后认知功能的发生风险，但在临床中对老年糖尿病患者的认知功能是否有保护作用尚未有统一的建议，这不利于T2DM患者用药方案的确立。

张加强团队通过临床大样本真实世界研究，排除已有痴呆症和纳入2年内发生痴呆症的患者，通过PSM消除潜在混杂因素如年龄、性别、收入水平、城市化水平、抗糖尿病类型、药物使用情况，抗糖尿病药物使用情况，aDCSI评分，有无共存共病、吸烟状况、存在酒精相关肝病、CCI评分等、药物，T2DM诊断至末次随访时间间隔，通过COX回归模型、分层log-rank检验、Kaplan-Meier法等进行统计分析，发现使用二甲双胍降低T2DM患者罹患痴呆的风险，aHR为0.34 （0.33-0.36)；同时，痴呆风险降低与二甲双胍的使用剂量相关。与二甲双胍每日用药强度低于1DDD的患者相比，使用1 DDD或更高的患者aHR为0.46(0.22 - 0.6)。即二甲双胍日使用强度越高，痴呆症发生风险越低。使用二甲双胍的患者痴呆的发病率为114.65人 /10000人年，不服用二甲双胍的患者痴呆的发病率为295.50 人/10000人年。敏感性分析也显示在不同的亚组，服用二甲双胍均可降低T2DM患者罹患痴呆的风险，具有广泛性和稳定性。

该篇文章的第一作者孙铭阳和通讯作者张加强团队近十余年一直致力于认知功能障碍的研究，前期发现长期使用阿片类麻醉药物和不同的麻醉方式均和痴呆的发生风险相关。

本篇Brain文章研究服用二甲双胍对T2DM患者痴呆的风险，明确日剂量和累积剂量与痴呆症风险的关系，在所有的分析中始终显示出服用二甲双胍患者痴呆症风险的降低，且具有剂量依赖效应。正如文章讨论部分中提到的，该研究结果为二甲双胍降低T2DM老年人罹患痴呆提供了证据，对临床实践有重要的指导意义。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/brain/awad366

制版人：十一

参考文献

1.Maciejczyk M, Zebrowska E, Chabowski A. Insulin Resistance and Oxidative Stress in the Brain: What's New? Int J Mol Sci. 2019 Feb 18;20(4):874.

2. Barone E, Di Domenico F, Perluigi M, Butterfield DA. The interplay among oxidative stress, brain insulin resistance and AMPK dysfunction contribute to neurodegeneration in type 2diabetes and Alzheimer disease. Free Radic Biol Med. 2021 Nov 20;176:16-33.

3.Galicia-Garcia U, Benito-Vicente A, Jebari S, et al. Pathophysiology of Type 2 Diabetes 13 Mellitus. Int J Mol Sci. 2020 Aug 30;21(17):6275.

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