AZ再败，IL-33研发道阻且长

bioSeedin柏思荟 · 公众号 · · 2024-09-10 17:32

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阿斯利康再败IL-33

慢阻肺COPD是全球第三大死亡原因，不计其数的患者受其影响，而在研发端，慢阻肺领域的突破微弱且动荡。直到2024年，COPD领域终于迎来了新的治疗曙光。

2024年6月底至7月初，两款创新机制的药物ensifentrine和dupilumab相继在美国和欧洲获批上市，打破了COPD领域多年以来的沉寂。

另一厢，GSK在9月6日宣布，其IL-5抗体mepolizumab治疗COPD的临床3期试验MATINEE研究达到了主要终点，与安慰剂相比，接受mepolizumab联合吸入性维持治疗，在长达104周的研究期内，显著降低了COPD患者的中度或重度病情恶化率，mepolizumab有望将适应症拓展至COPD领域。

可见，随着各大药企对COPD相关靶点的研究不断深入，以及创新药物的临床研究不断推进，COPD领域可谓群雄环伺。

但对于创新靶点的探索，总是结伴着更多的挫折，能像ensifentrine、dupilumab以及mepolizumab一样在COPD上闯出一条路的药物总归是少数。

在近日召开的欧洲呼吸学会年会（ERS 2024）上，阿斯利康公布了旗下抗IL-33单抗tozorakimab治疗COPD的临床2期试验FRONTIER-4研究的最新数据。

该研究纳入了135名伴有慢性支气管炎的COPD患者，接受每四周600毫克tozorakimab或安慰剂治疗，为期12周。 根据ERA 2024上的摘要显示，FRONTIER-4研究未达到主要终点。

临床2期试验的失败，并不意味着药物在该上适应症上的失败。阿斯利康表示，在对亚组进行分析后，进一步明确了获益人群。对于有症状性慢阻肺加重史的成人患者，主要终点FEV（尽力最大吸气后再尽力尽快呼气时，在一定时间内所能呼出的最大气体量）增加了59ml。此外，在该亚组中还观察到了COPDCompEx（中度和重度恶化以及研究退出率的总称）的风险降低了36%。

目前，阿斯利康已经针对以上获益人群开展了临床3期研究。2024年半年报显示，tozorakimab共有4项治疗COPD的临床3期研究在研，相关临床数据将在2025年读出。

但即便阿斯利康豪开了tozorakimab在COPD领域的4项临床3期研究，临床2期的亚组结果能否在临床3期继续延续，还是未知数。

并且需要注意的是，此前阿斯利康已经放弃了 tozorakimab在包括特应性皮炎、糖尿病肾病等领域的开发。Tozorakimab最终能否成功上岸，还需时间给出答案。

IL-33，道阻且长

IL-33作为免疫反应和细胞损伤的警报分子，其信号转导通路在过敏性疾病、慢性炎症性疾病、恶性肿瘤和心血管疾病等多种疾病的发病过程中发挥了十分关键的作用。

因此，IL-33已经被认为是过敏性疾病、自免疫病等药物研发的潜力靶点，但还未有药物获批上市，研发之路，道阻且长。目前全球药企针对其已开发出多款新药，适应症集中在特应性皮炎、COPD等领域。

根据智慧芽数据库整理

目前处于临床阶段的IL-33药物，除了AZ的tozorakimab有相关适应症处于临床3期外，赛诺菲/再生元共同开发的Itepekimab治疗COPD同样也处于临床3期。

Itepekimab此前的临床二期研究结果显示，Itepekimab可降低既往吸烟且当前未吸烟COPD患者的急性加重率。基于此，目前Itepekimab已有开展了AERIFY-1和AERFY-2两项研究，继续探索其治疗既往吸烟且当前未吸烟COPD患者的潜力，目前两项研究已经完成入组，预计将在2025年下半年取得结果。

在靶点的选择方面，辉瑞差异化布局了靶向IL-4/IL-13/IL-33的PF-07264660，目前处于临床2期，适应症为特应性皮炎，目前该药物在国内已经获批临床。

此外还有AnaptysBio、礼来、GSK、田边三菱制药等国外药企开发了IL-33单抗，目前均已处于临床阶段。

在国内药企方面，目前三生国健和荃信生物的IL-33单抗药物已经处于临床阶段。

三生国健的621此前已经取得了中美IND临床批件，拟开发用于治疗慢性阻塞性肺病，研发进度国内领先。

荃信生物的QX007N是一款重组人源化抗IL-33单抗，拟开发用于治疗COPD以及哮喘，临床试验申请已于今年年初获得批准。

SUMMARY

小结

自IL-33被发现以来，已有诸多研究证实IL-33/ST2信号通路在各种疾病中对多种免疫细胞具有重要的调控作用，为当下新药开发提供了重要方向。

目前，IL-33在研药物主要为单抗，已经在多项临床试验中展现出对COPD、哮喘、鼻炎等疾病的治疗潜力，期待在研药物取得更多的临床进展，为患者提供更加的治疗选择。

相关研发工具

白介素33及其受体蛋白不仅影响着炎症反应的平衡，还在自身免疫性疾病、过敏性疾病及肿瘤免疫治疗中彰显潜力。ACROBiosystems百普赛斯可提供系列高品质IL-33及受体蛋白（IL-1RL1和IL-1RAcP），助力相关药物及疗法研发。

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