意想不到的突变来源！《自然》刷新认知：DNA损伤可以持续数年

接触环境中的破坏性因素（比如紫外线、烟草），以及细胞内发生的生物化学反应，都会导致我们细胞内的DNA分子受到损伤。事实上， DNA受损的频率非常高，在任意时刻每个细胞都有数千个独立的DNA损伤 。这些损伤如果不能及时得到修复，经过细胞分裂会导致基因序列被误读和复制，变成永久性的错误，也就是遗传突变，从而可能导致癌症的发展。

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幸运的是，细胞早已演化出多种DNA修复机制，可以识别并快速修复DNA。根据先前的研究， DNA修复的效率意味着大多数已知类型的DNA损伤只有几分钟到几小时的半衰期 。

然而，顶尖学术期刊《自然》新近发表的一项研究刷新了我们对DNA损伤持续时间的认识。这项研究发现， 某些形式的DNA损伤会设法逃避修复机制，持续存在数天、数月，甚至长达数年 。由于这些DNA损伤会经历多轮细胞分裂，意味着 很可能由此产生致癌突变 。这些意想不到的遗传突变模式，为理解癌症发展带来了新认知。

在这项研究中，英国惠康桑格研究所主导的科研团队利用了来自89个供体的单细胞测序数据，根据细胞之间共享的突变模式，追溯细胞之间的关系，为同属一种组织类型的细胞构建“家谱”。最终通过大规模数据分析，研究人员在血液、肝脏和支气管上皮组织的人类干细胞“家谱”中发现，有些突变源自持续未被修复的DNA损伤。

这一现象在造血干细胞中尤为明显， 约有15%~20%的突变来自这种长时间持续的DNA损伤，损伤平均持续2~3年 。研究者解释，由于每次细胞分裂时，DNA复制过程中试图读取损伤都可能有不同的误读，单一的损伤处就可能引入不同的突变，这就意味着产生致癌突变的可能性大大增加。根据作者的估计， 造血干细胞在任意时刻都有大约8个这样的损伤，每次细胞分裂时有4个损伤会产生突变 。

此外，研究人员观察到在吸烟或接触化疗的供体中，持续性DNA损伤的发生率更高，具有独特的突变特征，表明这类损伤可能由外源性诱变剂引起。

论文通讯作者Peter Campbell博士指出，这些发现与科学家过去对如何产生突变的看法不尽相同，范式的转变为思考突变的产生方式带来了新维度。随着研究人员更好地理解突变的原因和机制，将来可能设计出更有效的干预方法减少或消除致癌突变。