癌细胞通过产生免疫抑制分子、改变肿瘤微环境
（TME）
等多种机制来逃避免疫系统的监视
【1】
。虽然现在已经有利用免疫检查点抑制剂
（例如PD-1、PD-L1和CTLA-4抗体）
的免疫疗法在临床应用，可以极大地改善一些癌症患者的生存率，但是仍然有许多患者对免疫疗法无反应或治疗效果不持久，导致一些癌症患者不能得到有效治疗
【2,3】
。因此，鉴定癌细胞使用的各种免疫逃逸机制对于提高免疫疗法的疗效至关重要。TME中的低氧、低葡萄糖环境促使癌细胞倾向于糖酵解而非氧化磷酸化
（OXPHOS）
，这种代谢重编程会削弱T细胞的效应功能，并加速T细胞的耗竭和衰老
【4】
。线粒体是代谢重编程的核心，
肿瘤浸润T细胞
（TILs）
中的线粒体功能障碍会导致代谢不足，继而使T细胞进入终末耗竭状态，影响抗肿瘤免疫
【5,6】
。尽管大量研究集中于小鼠模型，对人类TILs中的线粒体功能障碍及其介导的免疫逃逸机制的了解仍十分有限。
近日，来自日本
千叶癌症中心研究所
的
Yosuke Togashi
在
Nature
上发表了研究论文
Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment
。
在本研究中，作者
发现癌细胞通过转移将突变的线粒体DNA转移到宿主TILs中，使TILs的功能被破坏、加速其衰老并抑制激活，从而影响抗肿瘤免疫作用。
有研究表明，线粒体DNA
（mtDNA）
突变损害OXPHOS并促进肿瘤生长和转移，癌细胞能从T细胞中转移获取线粒体
【7】
。但是，对于mtDNA突变对抗肿瘤免疫的影响以及癌细胞是否能将线粒体转移给T细胞仍然未知。鉴于此，作者分析了来自12名癌症患者的TIL和癌细胞样本的mtDNA测序，结果显示
12名患者中有5名TIL样本中存在mtDNA突变，7名患者中有4人的癌细胞也具有mtDNA突变。
值得注意的是，4名患者中有3人的TIL和癌细胞共享相同的mtDNA突变，这就暗示着mtDNA可能通过某种方式在癌细胞与TILs之间转移。
作者接下来分析线粒体发生转移的方向。通过在癌细胞中特异性标记线粒体，作者发现隧道纳米管
（TNTs）
和细胞外囊泡
（EVs）
两种机制共同参与了线粒体从癌细胞转移到TILs中的过程，接受线粒体转移的T细胞的mtDNA出现突变，且部分T细胞已经达到了同质化状态。同质化意味着从癌细胞转移的线粒体逐渐取代了TILs中的原住民，且转移来的线粒体能在T细胞中稳定存在。作者进一步发现癌细胞释放的活性氧
（ROS）
增强了T细胞原位线粒体的自噬，从而介导了线粒体同质化的发生。这一发现引出了另一个问题，为什么癌细胞线粒体能抵抗ROS激活的线粒体自噬？USP30是一种去泛素化酶，可以抑制parkin介导的线粒体自噬。作者发现癌细胞中USP30表达水平高，TILs接受癌细胞线粒体转移后USP30水平也有所增加，USP30随癌细胞线粒体一同转移到TILs中，使癌细胞转移的线粒体对自噬具有抗性。
在明确了癌细胞能向TILs转移线粒体后，作者进而研究这一现象背后的意义。研究发现，含有突变mtDNA的TILs的线粒体膜电位显著降低，OXPHOS能力下降，同时ROS产生显著增加。这些结果表明，mtDNA突变会导致线粒体功能障碍，破坏能量代谢，并促进活性氧
（ROS）
的生成，从而影响细胞功能。此外，这类TILs中的衰老相关分子水平升高，尤其是衰老相关分泌表型显著升高，表明接受癌细胞转移的线粒体后TILs的衰老增加。
含有突变mtDNA的TILs分裂能力受，也影响记忆T细胞存活，并且这类TILs在受到抗CD3和抗CD28抗体刺激后无法有效激活。
最后，作者探讨了mtDNA突变是如何影响肿瘤免疫治疗效果的。他们发现在小鼠模型中，野生型mtDNA肿瘤对PD-1阻断剂有反应，而突变mtDNA肿瘤对治疗无反应。抑制线粒体转移能极大的改善TILs功能并增强了PD-1阻断剂的疗效。临床数据表明，在接受PD-1阻断治疗的黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中，如果患者的肿瘤中有mtDNA突变，这些患者通常治疗效果较差。他们的病情更容易复发
（无进展生存期更短）
，整体存活时间也更短。这表明mtDNA突变可能会削弱免疫系统的抗癌能力，从而影响治疗效果。
总的来说，
这项研究从机制层面揭示了癌细胞是如何通过将自身含有突变的线粒体转移到宿主的TILs中，引发TILs功能障碍从而削弱抗肿瘤免疫和免疫治疗的疗效。这一发现为未来开发靶向干预线粒体转移用于优化免疫疗法效果提供了非常宝贵的科学参考。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08439-0
制版人：十一
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