上皮组织中的相邻细胞通过细胞粘附连接
（Adherens Junctions）
相互锚定，从而维持组织的完整性。这些连接使上皮组织能够感知并响应外界机械力，并作为一个整体协调运动，如拉伸、翻卷或迁移等，进而产生各种不同形态的组织。这一过程是多细胞动物发育过程中形态发生和器官形成的重要基础。值得注意的是，大多数实体瘤起源于上皮组织，而细胞粘附连接的失调是上皮源性肿瘤的一个显著特征。
在分子水平上，细胞粘附连接通过cadherin-catenin复合物将相邻细胞的肌动蛋白-肌球蛋白网络
（actin-myosin network）
锚定在一起，其中复合物中的⍺E-catenin与F-actin直接结合
（图1A）
。在不同生理状态下，细胞粘附连接会发生动态重塑以适应不同大小的机械力。如在形态发生过程中，上皮细胞层需要承受很强的机械拉力以改变细胞形状，同时保持细胞间连接以维持组织完整性。这一过程主要通过调节⍺E-catenin与F-actin的结合强度来实现。细胞粘附连接相关蛋白vinculin和afadin能感应机械力信号，并被招募至连接处以增强连接强度
（图1A）
。它们的缺失会破坏细胞粘附连接的重塑能力，导致胚胎致死，但其具体分子机制尚不清楚。
图1. （A）上皮组织中细胞粘附连接(Adherens Junctions)示意图。（B）Afadin和⍺E-catenin结合F-actin的高分辨率结构。
近日，来自Rockefeller大学的
Alushin、龚睿
等在
Science Advances
发表了研究论文：
Afadin mediates cadherin-catenin complex clusteringon F- actin linked to cooperative bindingand filament curvature
。
综合运用生化、细胞、和结构生物学等方法，研究揭示了vinculin和afadin如何协同作用以增强cadherin-catenin复合物与F-actin结合的分子机制。
之前研究表明cadherin-catenin复合物中的⍺E-catenin处于自抑制状态，与F-actin结合很弱。这项研究发现vinculin和afadin能通过别构效应显著地增强⍺E-catenin与F-actin的结合强度；而它们一起则有协同效应，从而最大程度地增强结合强度。
为了进一步理解其分子机制，团队对cadherin-catenin-vinculin-afadin-F-actin超级复合物进行了结构生物学研究。结果显示，复合物中与F-actin紧密结合的部分仅包含 ⍺E-catenin的F-actin结合结构域以及afadin的一小段coiled-coil基序
（图1B）
，而复合物的其余大部分相对于F-actin则呈现动态特性。⍺E-catenin的F-actin结合结构域与F-actin紧密结合，而afadin的coiled-coil基序则像“订书钉”一样，将两个相邻的⍺E-catenin锚定在一起，进一步增强它们与F-actin的结合
（图1B）
。因此，研究表明，vinculin和afadin通过两种不同的机制增强⍺E-catenin与F-actin结合：1.vinculin和afadin通过别构调控协同激活⍺E-catenin，促使其释放F-actin结合结构域；2. 释放后的F-actin结合结构域与F-actin结合，afadin的coiled-coil基序进一步将相邻的F-actin结合结构域锚定在F-actin上。
此外，团队意外地发现复合物有时仅结合在F-actin的一侧，并伴随着F-actin向另一侧弯曲
（图2A和2B）
。此前的研究表明，F-actin在机械力的作用下会发生弯曲，并推测这种弯曲可能被F-actin结合蛋白识别，从而将机械力信号转化为生化信号。本项研究首次在近原子水平上证眀，F-actin的弯曲确实能够被F-actin结合蛋白识别，为F-actin弯曲能够介导机械力信号转化为生化信号提供了最直接的证据。
图2. （A）Afadin和⍺E-catenin结合在F-actin一侧的高分辨率结构。（B）Afadin和⍺E-catenin结合在F-actin一侧伴随着F-actin向另一侧弯曲。(C) Vinculin和afadin调节⍺E-catenin与F-actin的结合强度，以使上皮组织适应不同大小机械力的分子机制模型。
综上所述，
该研究揭示了vinculin和afadin通过多重机制增强细胞粘附连接以承受强机械拉力的分子机制。
胚胎发育过程中组织形态发生的分子机制是发育生物学研究的核心问题之一。Afadin已被证明在多种涉及强机械拉力的形态发生过程中不可或缺，但其分子机制一直不明确。我们的研究为一问题提供了重要解释。同时，该研究还为理解细胞粘附连接如何利用机械力敏感蛋白调节⍺E-catenin与F-actin的结合强度，以使上皮组织适应不同大小的机械力提供了一个理论框架
（图2C）
。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu0989
制版人：十一
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（*排名不分先后）
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