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HIV在不改变非小细胞肺癌突变谱的情况下损害对肿瘤新抗原的免疫反应

SCI天天读 · 公众号 · · 2025-02-25 20:00

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SCI

25 February 2025

_{HIV Impairs Immune Responses to Tumor Neoepitopes Without Altering Mutational Profiles in Non-Small Cell Lung Cancer}

_{（IF: Journal of Thoracic Oncology, 21）}

ABBAR B, LABRECHE K, CADRANEL J, VEYRI M, MORIN V, THIAM FS, DESIRE N, BARON M, GUILLERM E, PERRIER A, FALLET V, MAITRE T, CANELLAS A, TARANTINO N, MZE O, SAMRI A, DEJANCOURT L, NAKID-CORDERO C, VOZY A, PICCA A, TOUAT M, GUIHOT A, CHOUAID C, MOKHTARI K, BIELLE F, BROCHERIOU I, ROUVIER P, RODENAS OSORIO A, BUOB D, BOUZIDI A, MARIE Y, ASSOUAD J, BOELLE P-Y, COULET F, VIEILLARD V, SPANO J-P, AUTRAN B, HIV Impairs Immune Responses to Tumor Neoepitopes Without Altering Mutational Profiles in Non-Small Cell Lung Cancer, Journal of Thoracic Oncology (2025).
Correspondence to: Dr Baptiste ABBAR, Sorbonne Université, Department of Medical Oncology, AP-HP, Pitié-Salpêtrière Hospital, Institut Universitaire de Cancérologie, INSERM U1135, CLIP² Galilée, Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses de Paris (CIMI-Paris), Paris, France. 83 Boulevard de l’Hôpital, 75013, Paris, France. Tel +33 1 42 16 04 61. E-mail: [email protected]

Introduction 介绍

Non-small cell lung cancer (NSCLC) remains frequent and associated with poor prognosis among people living with HIV (PLWHIV) but the contributing factors remain unknown.

在艾滋病毒感染者（PLWHIV）中，非小细胞肺癌（NSCLC）仍然很常见且预后较差，但其诱因尚不清楚。

Methods 方法

We prospectively compared the immunogenomics characteristics of 27 NSCLC from 15 PLWHIV and 12 immunocompetent patients (IC). Tumor whole-exome and RNA-sequencing along with a bioinformatics pipeline allowed analysis of tumor mutational burden (TMB), molecular signatures, tumor microenvironment (TME) and prediction of tumor neoepitopes. We conducted ex vivo Interferon- gamma Enzyme-Linked ImmunoSpot assays and intracellular cytokine staining (ICS) flow cytometry assays to functionally validate our bioinformatic pipeline for neoepitope prediction and to investigate the antitumor immune response.

我们前瞻性地比较了15名PLWHIV和12名免疫功能正常患者（IC）的27例NSCLC的免疫基因组学特征。通过肿瘤全外显子组和RNA测序以及生物信息学分析流程，对肿瘤突变负荷（TMB）、分子特征、肿瘤微环境（TME）以及肿瘤新抗原进行了预测。我们进行了体外干扰素-γ酶联免疫斑点试验（Interferon-gamma ELISpot）和细胞内细胞因子染色（ICS）流式细胞术实验，以功能验证我们的新抗原预测生物信息学流程，并研究抗肿瘤免疫反应。

Results 结果

TMB, molecular profiles, number of predicted neoepitopes, and their MHC-class I/II predicted restriction were similar in both groups. However, T cell responses to neoepitopes, detectable in 4/11 PLWHIV and 5/11 IC, were exclusively directed against MHC-class-II-restricted neoepitopes in PLWHIV, while it was balanced between MHC-class I and class-II neoepitopes in IC. ICS revealed primarily monofunctional responses, mainly mediated by TNFα-producing CD4 T cells against MHC- class-II-restricted neoepitopes, and by CD8 T cells producing CD107, TNFα or IFNγ against MHC- class-I-restricted neoepitopes. A low CD4 nadir was associated with the lack of neoepitope-specific responses in PLWHIV. Furthermore, PLWHIV tumor microenvironments displayed lower neutrophils proportions and decreased T cell function markers.

两组患者的TMB、分子特征、预测的新抗原数量及其MHC-I类和II类限制性预测结果相似。然而，在11名PLWHIV中有4人、在11名IC中有5人检测到了针对新抗原的T细胞反应，且PLWHIV的T细胞反应仅针对MHC-II类限制性新抗原，而IC的T细胞反应在MHC-I类和II类限制性新抗原之间分布均衡。ICS结果显示，T细胞反应主要为单功能性反应：针对MHC-II类限制性新抗原的反应主要由产生TNFα的CD4 T细胞介导，而针对MHC-I类限制性新抗原的反应则由产生CD107、TNFα或IFNγ的CD8 T细胞介导。在PLWHIV中，较低的CD4最低值与缺乏新抗原特异性反应相关。此外，PLWHIV的肿瘤微环境显示中性粒细胞比例较低，且T细胞功能标志物表达下降。

Conclusions 结论

Our results indicate that despite similar mutational profiles, HIV-infection severely impairs both local and systemic antitumor immune responses in patients with NSCLC, particularly to MHC-class-I- restricted neoepitopes. These findings support the use of MHC-class I-restricted neoepitope-based immunotherapy in this population.

我们的结果表明，尽管突变谱相似，但HIV感染严重损害了NSCLC患者的局部和全身抗肿瘤免疫反应，尤其是针对MHC-I类限制性新抗原的免疫反应。这些发现支持在该人群中使用基于MHC-I类限制性新抗原的免疫疗法。

AI全文解析

本研究探讨了 HIV 感染对非小细胞肺癌（NSCLC）免疫应答的影响，特别是 HIV 是否改变肿瘤新抗原（neoepitopes）的识别能力以及整体突变谱。研究发现，尽管 HIV 阳性患者（PLWHIV）和免疫正常患者（IC）具有相似的突变负荷和分子特征，但 HIV 严重削弱了对 MHC-I 受限肿瘤新抗原的免疫反应。这一发现有助于优化 HIV 患者的免疫治疗策略。

1. 研究背景

• NSCLC 是 HIV 感染者常见的恶性肿瘤，其预后通常较差，但影响因素尚不清楚。

• 肿瘤新抗原（neoepitopes）由肿瘤特异性突变产生，能够激活 T 细胞免疫反应，是癌症免疫治疗的重要靶点。

• 免疫检查点抑制剂（ICIs）在 HIV 患者中疗效不稳定，可能与 HIV 影响抗肿瘤免疫应答相关。

• 本研究通过全外显子组测序（WES）和 RNA 测序（RNA-seq）比较 HIV 患者和免疫正常患者的 NSCLC 免疫基因组特征，探索 HIV 在肿瘤免疫中的作用。

2. 研究方法

• 样本来源：

• 研究招募了 27 例 NSCLC 患者（15 例 HIV 感染者，12 例免疫正常者）。

• 采用 WES 和 RNA-seq 分析肿瘤突变负荷（TMB）、分子特征、新抗原预测和肿瘤微环境（TME）。

• 免疫功能检测：

• IFN-γ ELISPOT 试验：检测 T 细胞对肿瘤新抗原的反应。

• 流式细胞术（ICS）：分析 CD4 和 CD8 T 细胞功能。

3. 研究发现

(1) HIV 相关 NSCLC 具有相似的突变负荷

• HIV+ 和 HIV- 患者的突变负荷（TMB）无显著差异：

• HIV+ 患者 TMB：7.41/Mb（IQR: 2.51-14.23）。

• HIV- 患者 TMB：7.7/Mb（IQR: 4.22-13.94）。

• 突变主要集中在 TP53、KRAS、STK11、CSMD3 等基因，符合 NSCLC 的常见突变模式。

• 突变模式主要受烟草暴露影响：

• SBS4（吸烟相关突变）和 SBS13（APOBEC 诱导突变）是主要突变特征。

• 说明 HIV 感染不会直接改变 NSCLC 的突变谱。

(2) HIV 患者的免疫应答严重受损

• HIV+ 患者对 MHC-I 受限新抗原无明显免疫应答：

• 在 HIV- 组中，CD8+ T 细胞可识别 MHC-I 受限的新抗原，但在 HIV+ 患者中完全丧失这种应答。

• HIV+ 患者的 T 细胞应答主要针对 MHC-II 受限新抗原，表明 CD8 细胞功能受损。

• CD4 T 细胞单功能化：

• HIV+ 患者 CD4+ T 细胞主要分泌 TNF-α，而 HIV- 患者的 CD4+ T 细胞可同时产生 IFN-γ、TNF-α、CD107（细胞毒性）。

• 说明 HIV 可能导致 T 细胞功能受限，削弱抗肿瘤免疫反应。

(3) 低 CD4 计数（CD4 Nadir）影响免疫应答

• HIV+ 患者的 CD4 Nadir 低于 200/mm³ 时，对肿瘤新抗原的反应缺失。

• CD4 Nadir >200/mm³ 的患者可产生新抗原特异性应答（P=0.048）。

• 说明 HIV 感染的免疫损伤可能是可逆的，CD4 计数恢复可提高免疫治疗效果。

(4) HIV 患者肿瘤微环境（TME）特征

• HIV+ 患者 TME 的中性粒细胞比例较低（0.7% vs 1.1%，P=0.009），可能影响抗肿瘤炎症反应。

• T 细胞功能相关基因表达减少，提示 HIV 可能通过影响 TME 削弱抗肿瘤免疫。

• 肿瘤 MHC-I 表达水平无显著变化，排除 HIV 通过 MHC-I 下调影响新抗原应答的可能性。

4. 研究意义

(1) HIV 影响 NSCLC 的免疫治疗策略

• 由于 HIV+ 患者 CD8 细胞对 MHC-I 受限新抗原无应答，可能降低对免疫检查点抑制剂（ICIs）的响应。

• 需要优化 HIV+ NSCLC 患者的免疫治疗方案，如个性化 MHC-II 受限新抗原疫苗。

(2) 低 CD4 Nadir 影响 ICI 疗效

• 低 CD4 计数（CD4 Nadir < 200/mm³）可能是 NSCLC 免疫治疗失败的预测因子。

• 提高 CD4 计数（如优化抗病毒治疗，联合 IL-2 促进 CD4 细胞恢复）可能增强 ICI 效果。

(3) MHC-I 受限新抗原疫苗可能增强免疫治疗

• 针对 MHC-I 受限的新抗原疫苗（如个性化肽疫苗）可能提高 HIV+ 患者的免疫应答。

• 联合免疫检查点抑制剂（PD-1 抗体）+ MHC-I 受限新抗原疫苗可能增强疗效。

5. 研究结论

• HIV 感染不会改变 NSCLC 的突变谱或 TMB，但严重削弱对 MHC-I 受限新抗原的免疫应答。

• HIV+ 患者 T 细胞主要针对 MHC-II 受限新抗原，CD8 细胞功能受损。

• CD4 计数（CD4 Nadir）越低，免疫应答越差，影响免疫治疗效果。

• HIV 可能通过影响肿瘤微环境（TME）削弱抗肿瘤免疫。

• 优化 CD4 计数，提高 MHC-I 受限新抗原应答，可能改善 HIV+ 患者的免疫治疗策略。

总结

本研究首次发现，HIV 感染显著削弱 NSCLC 患者对 MHC-I 受限新抗原的免疫应答，但不影响突变谱。研究提示低 CD4 计数可能导致免疫治疗失败，未来应探索 MHC-I 受限新抗原疫苗、CD4 计数恢复策略和联合免疫治疗，以改善 HIV+ 患者的 NSCLC 预后。

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