《科学转化医学》RNA干扰筛选开发疾病治疗新药

“人体大脑需要正确剂量的蛋白质，”通讯作者Huda Zoghbi教授说。“多了一个拷贝的MECP2基因就会产生比正常剂量高2倍的MeCP2，让神经功能市场。在动物模型中，我们通过删除或中和那个额外基因就能纠正所有症状。”

“MeCP2本身的结构使其不易受药物影响，”Zoghbi说。“但我们能筛选针对MeCP2调节者的可行药物。我们找到了一类蛋白激酶和磷酸酶，它们可能是MeCP2的调节者。”

2个步骤

第一步，基因工程改造一株实验细胞，让MeCP2水平可被实时荧光监控。这样，在用抑制分子处理时，研究人员就能观察到哪些物质参与了MeCP2的调控。

本文第一作者博后研究员Laura Lombardi是该细胞系的设计者，她用这些细胞系统地、一个接一个地抑制了将近900种激酶和磷酸酶基因（这些基因都存在已知抑制药物）。

“只要我们找到1个能减少MeCP2水平的抑制剂，我们就能顺势找到治疗相关疾病的可用药物。”

研究人员最终筛选到了4个能降低MeCP2水平的基因。

第二步，在小鼠身上测试基因单独或组合的抑制效果。最终结果显示缺少HIPK2蛋白激酶编码基因或削弱PP2A磷酸酶编码基因的小鼠脑部MeCP2水平明显降低。

这是一个可行的研究策略。“证明可以通过一株细胞系来发现影响脑部工作的物质，”Lombardi说。

更令人欣喜的是，PP2A磷酸酶抑制剂足以拯救MDS小鼠模型的运动失常。

“这一研究策略将帮助我们找到更多调节基因，”Zoghbi说。“如果有几个选择的话，我们就能挑选最好和最安全的用于临床。”

像MeCP2这样因基因组拷贝数变异（CNVs）而引起疾病的情况（如自身免疫性疾病、系统发育疾病、神经与精神疾病、肿瘤等）也可采用Zoghbi实验室的研究策略，恢复受影响的蛋白质水平，或可减少甚至消除疾病症状。