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阿兹海默病进展盘点：一些另类的研究视角

解螺旋 · 公众号 · 医学 · 2017-07-11 18:00

正文

阿兹海默病（AD）是最常见的一种神经退行性疾病，也是痴呆的最常见类型，主要损伤患者的记忆力、判断力，并造成情绪波动、空间定向障碍，最后出可能出现谵妄。《实习医生格蕾》剧中，功成名就的外科医生Ellis Grey，晚年就在AD中度过，令人唏嘘，其间有过一小段清醒时光，成为剧中奇迹。

然而AD目前仍是个棘手的疾病，尚无有效的治疗方法。不过近期一些基础和临床研究却小有进展，或对病理机制的认识有所补充，或给临床新疗法的开发带来希望。

小胶质细胞是守护者？

免疫细胞是否能延缓神经性退行性疾病的进展？这一直是个谜。在这份研究中，Keren-Shaul等人在小鼠AD模型中，用单细胞RNA测序方法检测了免疫细胞的作用，发现有这么一群特殊的小胶质细胞，活化后能影响AD病理进程。

这种叫DAM (Diseas-associated microglia) 的细胞可依次通过Trem2独立型和Trem2依赖型两条通路活化，其中Trem2独立型通路中有小胶质细胞检查点下调。

进一步研究它在疾病进程中表达的基因，发现它们与提高脂代谢通路活性、吞噬功能相关，这些功能都是淀粉样蛋白的清除所需。而且，它在人脑以及其他神经退行性疾病中也保守。所以如果将来能找到早期激活DAM的办法，也许就能成为治疗或预防的新靶点。

原文标题：A Unique Microglia Type Associated with Restricting Development of Alzheimer’s Disease

补体并不是神经退行性病变的旁观者

补体级联反应并不仅仅是固有的清除病原体的免疫应答，在大脑发育和衰老过程中清除病原体和突触，它在疾病进程中的作用比我们想的还要多。在AD患者脑中，补体活性增强。研究者选择了的关键因子，补体C3，观察其在年龄相关性神经退行性病变中的作用。

研究者建立了APP/PS1双转基因AD小鼠模型，与APP/PS1; C3 KO小鼠、野生型（WT）小鼠、C3 KO组小鼠对照。发现C3缺乏即使在已经出现Aβ斑块沉淀的情况下，对认知损伤、海马CA3区突触及神经元丢失、胶质细胞形态学改变等过程仍有保护作用。提示C3缺乏改变了胶质细胞对斑块的应答，从而对突触损失和认知减退起到保护作用。

C3缺乏对海马CA3区的神经元丢失有部分保护作用

所以也许抑制C3信号，会成为治疗AD的新靶点。

原文标题：Complement C3 deficiency protects against neurodegeneration in aged plaque-rich APP/PS1 mice

发现一种致病性更强的Aβ寡聚体

在AD的病理过程中，不同亚型的Aβ会出现在疾病的不同阶段。在多种神经退行性疾病中，它们都促进微管相关蛋白tau蛋白的修饰和富集，引起认知损伤。如果要研究有效的靶向治疗策略，对其认识当然是越精确越好。

本研究中，Amar等人从Tg2576小鼠模型中分离了多种Aβ，发现是56-kDa的寡聚体Aβ56，而不是此前认为的Aβ单体、二聚体或三聚体，诱发了特定的神经信号改变。

在神经元中，Aβ56与N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）相互作用，造成NMDAR依赖性钙离子大量内流，细胞内钙浓度增高，钙调素激酶IIα（CaMKllα）活性增强。

在小鼠和培养的神经元中都观察到，活化的CaMKllα诱发区域特异性的tau蛋白磷酸化，促进其聚集。所以并不是所有的Aβ寡聚体都有一样的毒性。

Aβ56增强神经元中NMDAR依赖性钙离子转移

明确Aβ亚型的特定作用，对靶向治疗的效率应该是有帮助的。而且鉴别特定的Aβ寡聚体的功能和机制，不仅是AD的研究所需，对其他神经退行性疾病也很有启示意义。

原文标题：The amyloid-β oligomer Aβ*56 induces specific alterations in neuronal signaling that lead to tau phosphorylation and aggregation

外周途径清除Aβ有望成为治疗AD新策略

β淀粉样蛋白（Aβ）在脑中沉淀形成斑块，是AD的重要病理特征，故而治疗方法自然也就往清除Aβ的路子上想。但目前以抗Aβ抗体免疫治疗为代表的中枢清除都未有成效，还在临床试验中出现脑炎、血管损害副作用。于是脑洞这么一开，研究的力量就转到了外周清除上。

第三军医大学的王延江团队在前期研究中发现，腹膜透析可清除血中Aβ，而其他组的研究也发现接受透析的患者脑中Aβ也下降。于是在本研究中，他们检测了APP/PS1小鼠模型和慢性肾病患者透析前和透析后的血浆Aβ水平，发现透析后Aβ40和Aβ42都明显下降。接着在小鼠模型中证实脑组织液Aβ，以及过度磷酸化的tau蛋白水平也都有下降，提示神经退行性病变得到延缓。

对照组（左）和透析组（右）小鼠脑切片

如果临床上从外周途径能降低脑内Aβ水平，并改善AD患者认知功能，将是一个很有前景的治疗方法。作者接下来就计划展开相关临床试验进行验证。

原文标题：Peritoneal dialysis reduces amyloid-beta plasma levels in humans and attenuates Alzheimer-associated phenotypes in an APP/PS1 mouse model

AD的临床诊断可不可以更早些？

目前AD的临床确诊大多都要求出现多脑区的认知损伤，足以影响日常生活。目前已有少量证据提示，在AD临床症状出现之前好几年，神经生物学改就已悄然发生，脑中淀粉样蛋白开始增多，称为AD临床前期。人们当然希望AD能尽早诊断，但这证据链上还有一个环节是缺失的，即有了临床前表现，就一定会进展为AD吗？为此，Michael C. Donohue等展开了前瞻性队列研究。

他们共纳入445例临床认知正常的受试者，评价基线脑内Aβ水平，中位随访时间3.1年，发现基线Aβ水平高者，随后认知功能损伤也更糟糕。

两组受试者认知功能随时间变化

所以在认知尚正常时进行Aβ检测，有可能成为AD的早期筛查手段，对AD的预防、早期干预都有很大帮助。不过仍需要更大型、长期的观察来确认其相关性。

原文标题：Association Between Elevated Brain Amyloid and Subsequent Cognitive Decline Among Cognitively Normal Persons

AD诊断的生物标志物还要补充

2011年美国国家老年病研究所和阿兹海默病协会（NIA-AA）共同发表了一份指南，推荐将生物标志物纳入AD的诊断标准中，包括Aβ（A）和tau蛋白相关的神经退行性改变或神经损伤（N）。然而梅奥诊所表示不服，tau蛋白磷酸化怎么能跟MRI和18F-FDG-PET看到的神经退行性变和神经损伤搅到一个分组里呢？因为后者没有特异性。

于是他们把T独立出来，构建新的生物标志物模型，具有A、T、N三个维度，每个维度都有正常（+）和异常（-）两种情况，于是把人群分为8类。他们做了个横断面研究，观察在50以上认知功能未受损的人群中，这8类人的分布状况。果然，A、T和N在不同性别和各年龄层上的分布都是不一致的。

所以Tau蛋白还是可以独立出来的。这个改良模型对人群的病理特征异质性的理解更为深刻。放远了看，这可能为将来的精确诊断和潜在的靶向治疗做好铺垫，不过路还很长，首先还需要更多数据，包括有认知损伤的人群分布，以及纵向研究进一步观察。

原文标题：Age-specific and sex-specific prevalence of cerebral β-amyloidosis, tauopathy, and neurodegeneration in cognitively unimpaired individuals aged 50–95 years: a cross-sectional study

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