Cell重磅综述：癌症神经科学 - 领域现状和新兴方向

1.摘要

神经系统 在 个体发育 （胚胎发育）和 肿瘤发生 （肿瘤学）中都起着至关重要的作用。它在发育过程中调控 器官发生 ，在维持体内 稳态 和促进终生 可塑性 方面也扮演着重要角色，同时在 癌症 的调控中发挥着类似的作用。基础研究揭示了 神经元 与 癌细胞 之间通过 旁分泌 和 电化学信号 进行的 直接交流 ，以及通过神经系统对免疫系统和肿瘤微环境中的 基质细胞 的 间接作用 。在多种恶性肿瘤中，神经系统与癌症的相互作用能够调控 肿瘤发生、增殖、侵袭、转移扩散、治疗抗药性、 促进 肿瘤相关炎症 以及 抑制抗癌免疫 等过程。 癌症神经科学 的进展有望成为癌症治疗的一个重要新支柱。

2.引言

神经系统 在人体的 健康与疾病 中调控着广泛的生理功能，然而，令人惊讶的是，直到近年来我们才真正认识到它在 癌症 中的 核心作用 。 中枢神经系统 （CNS） 和 外周神经系统（PNS） 共同调节生理功能和病理生理过程。基于越来越多的研究证据，当前我们对中枢神经系统和外周神经系统的活动在调控 发育、器官发生、稳态、可塑性、再生 及 免疫功能 方面的作用有了更加深入的理解（具体参考Boilly等人的综述1和Kumar与Brockes的研究2）。由于癌症的形成、增殖和进展会颠覆并重新利用发育与再生机制， 神经系统 可能 涉及癌症的各个方面 的病理生理学。与此同时，癌症及其治疗也会影响并 重塑神经系统 ，形成病理性 反馈环路 ，这些环路不仅会导致 神经功能障碍 ，还可能促进 恶性肿瘤的发生 。这些新发现推动了癌症神经科学这一新学科的兴起，该学科专注于定义和治疗性地靶向神经系统与癌症的相互作用，既包括局部的肿瘤微环境，也涵盖全身性的影响。

在本综述中，我们将更新 癌症神经科学的当前进展和未来发展方向 。我们将识别一些重要的 未解答问题 和当前 面临的障碍 ，并提出通过 跨学科技术发展 、 知识整合 和 学术基础设施建设 来克服这些挑战的具体方法。文章讨论了癌症与神经系统之间的相互作用，并概述了如“ 神经免疫肿瘤学 ”等新兴的 多学科研究子领域 。特别地，我们还为 临床转化 制定了路线图，介绍了 神经科学指导的癌症治疗的实施路径 。我们强调， 癌症神经科学 （ 图1 ）能够促进 癌症研究 和 临床肿瘤学 领域，以及 神经科学 和 神经医学 领域的发展，这些学科之间的协同效应将推动 跨学科交汇 处的 突破性进展 。

图1 神经系统-癌症相互作用机制

神经系统（灰色）与癌症（红色）之间存在至少六种相互作用方式：

(A) 电化学相互作用 ，包括典型的神经元与癌细胞的突触连接。

(B) 神经元/神经向癌细胞的 旁分泌相互作用 ，这种相互作用直接或通过肿瘤微环境中的细胞（如绿色的基质细胞和红色的血管）进行信号传递。反过来，癌细胞常常分泌信号分子，如突触生成因子或轴突生成因子，这些因子局部重塑神经系统，增强神经系统-癌症的相互作用。

(C) 系统性神经系统-癌症相互作用 ，例如 循环中的神经递质或神经肽 ，它们可以直接或间接影响癌症的发生发展，如通过改变免疫系统（蓝色）的功能。相反，癌症也可以通过循环因子或改变的传入神经信号远距离影响神经系统。

(D) 神经元或神经、癌细胞与免疫细胞 之间的 三方相互作用 ，能够调节抗癌免疫与促癌炎症的平衡。

(E) 癌细胞可能利用细胞内的信号传导和其他传统上与神经细胞相关的过程。例如，示意图中展示了 自分泌神经生长因子 信号传导。

(F) 癌症治疗 （化疗，绿色）可能显著 改变神经系统功能 ，包括各种外周神经功能障碍和认知功能损伤。

3.神经系统对组织发育、稳态和可塑性的影响

神经元活动 对 器官发育、稳态、可塑性 和 再生 具有重要影响，这种作用不仅限于 中枢神经系统（CNS） ，还遍及 全身 。神经元活动调控生理过程的 细胞学 和 分子机制 为我们提供了重要的视角，帮助我们理解 神经系统 如何类似地影响 肿瘤生物学 。鉴于研究大脑发育对癌症神经科学的启发作用，我们将在本节中深入讨论 神经系统的 发育过程 ，以探索那些在 癌症发病机制 中得到体现的 基础概念 ，这些概念将在后续的内容中进一步阐述。

中枢神经系统（CNS）的发育涉及 神经元发生 和 胶质细胞发生 的协调过程，这些过程均来源于 神经干细胞 和 前体细胞 ；这些神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的 分化 ；新细胞向适当位置的 迁移 ；以及神经回路的 组建 （详细综述见Silbereis等人4）。 功能性神经回路 的发育需要 轴突生长 和 寻路 ， 突触的建立 ，以及这些神经元之间 连接的精细化 。 星形胶质细胞 促进 突触发生 ，并在整个大脑中建立 间隙连接耦合网络 ，与突触相互作用以支持突触功能；而 少突胶质细胞 则通过 髓鞘化 轴突，提供 代谢支持 5，并促进动作电位的快速 跳跃性传导 6。

电活动 影响神经系统发育的各个方面（详细综述见Spitzer7）。在神经 发育 的早期阶段， 同步电活动波 和随之而来的 电压依赖性钙离子瞬变 在发育中的神经组织中发生，调控着 细胞 和 突触模式 的形成。在初生大脑中，间隙连接将 神经干细胞 连接在 生发区 ，使得膜去极化引发的钙离子瞬变可以同步传播，进而调控 干细胞增殖 8。在神经发育的早期，各种细胞类型以 非突触方式 分泌 神经递质 ，以促进神经元的生成9。 电活动 还调控着这些新生成的神经元的 迁移 10，并且影响 轴突寻路 和 轴突定位 11-13。

在发育中的神经系统中， 间隙连接耦合 发生在迁移中的 神经母细胞 14、产前和早期出生后的 新皮层神经元 15,16，以及在多个其他神经解剖位置的神经元之间。这种耦合结合了 细胞去极化机制 ，例如非突触性 谷氨酸分泌 和 “起搏”神经元 17，使得同步的钙离子瞬变能够通过发育中的 中枢神经系统 结构传播，例如初生的新皮层18。最近的研究表明， 一小群特定的神经元 在整个大脑中分支，提供一种特定的 周期性信号 ，协调 大脑的 发育 19。这样的 经验无关的协调活动波 促进了 功能性神经回路 的组建，这些回路后来将在 经验依赖 的方式中进一步 精细化 20,21。

神经递质信号 调控大脑的 器官发生 ，并且在后期成为神经元之间 突触通信 的基础。神经元的形成，包括从 干细胞 和 祖细胞 中的新神经元生成，以及它们如何融入神经回路，都是在发育过程中由神经递质驱动的（详细综述见Ojeda和Vila22），这种过程也同样发生在成人大脑的 神经生成区域 9。神经递质信号是精细调控的，且具有空间和时间上的异质性。例如，在发育过程中，神经递质 GABA （在成年后为抑制性神经递质）由于氯离子转运蛋白的发育性表达模式，主要表现为 兴奋性（去极化） ，并在许多神经发育过程（包括 神经元增殖、迁移、分化 以及中枢神经系统（CNS） 初步回路 的构建）中发挥重要作用（详见Ojeda和Vila的综述22）。同时，GABA在 早期胚胎发育 中还抑制胚胎干细胞和外周神经嵴细胞的神经元后代生成23。

中枢神经系统（CNS）中的细胞可塑性 并不在出生时或儿童时期结束。与发育过程中一样，神经元活动也在 终生调控 着持续的 细胞可塑性 。 神经元活动 和 神经递质信号 强力调控着 神经前体细胞 的 增殖 ，包括 少突胶质前体细胞 （图2）24，以及亚室管区25,26和海马区27,28的 神经干细胞 。 神经元活动 驱动了成年大脑中 可塑性 和 适应性 的最重要特征之一： 髓鞘的持续生成与重塑 24,29,30（图2），这一过程对 运动功能 24、 运动学习 31、 注意力 和 短期记忆 32、 记忆巩固 33,34以及 社交功能 35,36起着重要作用。在健康状态下， 适应性髓鞘化 似乎是高度且特异性调控的，通过精确的 回路特异性 和 神经元亚型特异性 24,37的活动调控髓鞘变化，从而调节回路动态，促进 协调性回路功能 33,38,39。

图2 胶质细胞可塑性与胶质细胞恶性转化的平行机制

左侧： 神经元（灰色）与少突胶质细胞（蓝色）之间的相互作用涉及神经元与少突胶质前体细胞的突触连接和旁分泌（红色圆圈）信号传递，例如BDNF-TrkB信号传导，这一过程贯穿于神经发育和整个生命过程。神经元的活动能够促进少突胶质前体细胞的增殖、新少突胶质细胞的生成，以及髓鞘的适应性变化，从而调节神经回路的功能。这种髓鞘的可塑性有助于维持终生的健康认知功能。

右侧： 神经元与胶质瘤（绿色）之间的相互作用包括神经元与胶质瘤细胞的突触连接以及旁分泌信号传递，例如BDNF-TrkB信号传导。胶质瘤通过劫持通常支持髓鞘发育、稳态和平衡的机制，转而促进胶质细胞癌的启动、增长和侵袭。

神经元通过 活动依赖的 旁分泌因子 （如 脑源性神经生长因子BDNF ）32以及 突触通信 与 神经干细胞 和 祖细胞 进行交流（图2）。 突触信号传递 已被广泛研究，尤其是在 少突胶质前体细胞 （OPCs）中，它们通过 谷氨酸能 （钙离子通透的 AMPA受体介导 ）和 GABA能 （ GABAA受体介导 ）的神经元-胶质细胞突触接收突触输入40,41。这种 神经元-OPC突触 是 单向 的，OPC始终处于 突触后位置 ，并且通常是 瞬态的 42，这与OPC的快速迁移相兼容。OPC的突触输入是广泛的，涉及 短程 和 长程 输入43，尽管这种神经元到OPC的突触在 活动调控的髓鞘化 中的作用仍未完全明了。

除了发育和可塑性， 谷氨酸能神经元活动 在 脱髓鞘损伤 后的 髓鞘再生 中也起着重要作用44,45。 GABA能信号 对 少突胶质前体细胞 （OPCs）的作用则涉及对 低氧诱导的脱髓鞘 的 抗性 和 适应性修复 46。令人注目的是，新的证据表明， 在损伤后 ，不仅 外周神经系统 （PNS） 的神经元， 中枢神经系统（CNS） 的神经元也能恢复到类似胚胎时期的生长状态，从而 促进轴突再生 47。这表明，CNS通过神经元活动调控的机制，具有 自我修复 损伤的显著能力，至少在某种程度上如此。

此外，神经活动还是调控CNS中 血管稳态生理过程 的重要因子。一个例子是大脑的 神经血管耦合 ，即神经对 脑血流的自我调节 ，它可以根据需求迅速增加局部血流，提供氧气和营养48；这一过程涉及神经元、星形胶质细胞和血管细胞，并包括直接的 神经递质信号传递 49。神经活动还通过调节 内皮基因表达 和 外排转运蛋白功能 ，直接调控 血脑屏障 50。

类似于中枢神经系统（CNS）， 外周神经系统（PNS）也调控着全身的组织发育、器官发生和再生 （详见Boilly等人1和Kumar与Brockes2的综述）。CNS通过分泌激素进入全身循环或通过PNS以 区域特异性 的方式调控大量非神经细胞和生理功能。PNS将CNS与各个器官连接，通过 交感神经（肾上腺能） 、 副交感神经（胆碱能） 、 运动神经 和/或 感觉神经 纤维实现这一作用。

神经在发育中的作用日益被重视， 器官发生 依赖于适当的 神经支配 。长期以来，已知功能性神经和神经生长不受干扰对两栖类和爬行动物的 肢体再生 至关重要51。在哺乳动物中，器官发生对 神经支配 的类似依赖性也已被报道。例如，在唾液腺的例子中， 副交感神经支配 对 腺体器官发生 至关重要52。同样，新生 小鼠 心脏再生 受到去神经化的影响53，而心脏器官发生则依赖于 交感神经 系统信号54。一个令人兴奋的问题是，是否存在 神经元 与某些 非神经细胞 之间的 突触或类突触结构 。这一问题的答案对 癌症神经科学 具有重要意义，并有助于阐明在 神经发育过程 的背景下， 神经元 与 肿瘤 的相互作用。

组织干细胞小环境的神经支配 同样调控着各种细胞类型的功能，无论是在发育过程中还是在成熟的组织中，正如在 皮肤 55–57、 胃肠道 58和 骨髓 59中所示。此外， 施旺细胞 ，作为 外周神经系统（PNS）的主要胶质细胞类型 ，参与维持骨髓小环境中的 造血干细胞 60。

神经系统对全身的 组织再生 起着重要作用。受损的成人器官在去神经化后无法再生，而恢复 胆碱能信号 传导在唾液腺组织中的功能能够改善 上皮再生 61。同样， 创伤愈合 过程中表皮再生依赖于神经源性的刺猬信号（sonic hedgehog信号），该信号促使毛囊干细胞转化为表皮干细胞56。如下面详细讨论的，神经系统还参与调控 免疫系统 的多种功能（详见Schiller等人62的综述）。此外，神经还调控 外周的血管 ：在发育和组织修复过程中，血管和神经利用相似的信号和机制进行分化、生长和向靶点的导航。在这些过程中， 交感神经递质 的释放与新 血管的形成 密切相关63。进一步地， 交感神经支配 血管可通过调节免疫细胞的 黏附分子表达 ，影响 免疫细胞从血管的 渗出 到局部组织64，从而影响局部免疫反应。

总结： 中枢神经系统（CNS）和外周神经系统（PNS）不仅参与 认知功能、运动 和 感觉 ，它们还调控着 组织 和 器官 的生成、适应、可塑性和修复。局部（旁分泌）和全身性的 神经因子 、神经元之间的经典 突触接触 以及非成熟神经元细胞的真正突触接触，都参与了这一复杂且多层次的调控系统。这也解释了为什么 神经-癌症相互作用 如此引人注目，因为上述神经元活动的非典型生物功能对癌症同样具有高度相关性：即， 器官发生（或肿瘤发生） ；通过激活发育程序促进 生长 ； 侵袭和定殖 ；调控有利 微环境 ，包括 血管 和 免疫系统 ；以及 抗压性 和 自我修复能力 。

4.CNS癌症神经科学

如前所述， 神经元活动 调控着广泛而多样的生理功能。与此并行， 神经系统活动 和 神经机制 也能控制 脑肿瘤 的 起始、增长、侵袭 以及 脑部转移性定殖 。关于神经元在 脑肿瘤 生物学中可能发挥关键作用的观点，最早在1938年的 组织学共定位研究 中被提出65，而现代神经科学技术应用于 胶质瘤生物学 的研究已清楚表明， 神经元活动 能够驱动脑癌的生长66（见图2）。 活动调控的旁分泌信号机制 最早通过发现 神经联蛋白3（NLGN3） 、 脑源性神经营养因子（BDNF） 和 GRP78 的神经活动依赖性旁分泌信号促进胶质瘤的 增殖 和 生长 68被认识到。近期的研究数据表明，甚至 中枢神经系统肿瘤 的 起始 也可以由神经元活动驱动67。除了促进胶质瘤生长外，NLGN3还调控了 视神经胶质瘤 在 癌症易感综合症 中的起始67。活动依赖性NLGN3的剪切由金属蛋白酶ADAM10介导，在小鼠模型中，使用ADAM10抑制剂显著减少了高等级和低等级胶质瘤的生长67,69。近期， IGF-1 被确定为另一个由神经元活动调控的 旁分泌信号分子 ，它介导了嗅觉体验依赖性的 嗅球高级胶质瘤 起始70。综合这些发现，表明 特定神经回路的活动依赖性旁分泌信号会差异化地影响不同类型脑肿瘤的神经生物学 。

脑肿瘤细胞可以在结构上和电生理上与神经回路整合。因此，来自不同类型成人和儿童胶质瘤的 肿瘤细胞 与 神经元 形成真正的 谷氨酸能突触 （见图1A），从而促进肿瘤 生长 71,72和脑部 侵袭 73。这些突触连接始终是单向的，从神经元的突触前侧到胶质瘤细胞的突触后侧，诱导由钙离子通透的AMPA受体（AMPAR）介导的兴奋性突触后电流（EPSCs）71,72。这些EPSCs是去极化的，直接的光遗传学去极化处理胶质瘤细胞能够增加其增殖71。此外，使用FDA批准的 抗癫痫药物 perampanel通过基因或药理学方法 抑制AMPAR 的功能，可以 减少 胶质瘤细胞的 增殖和侵袭 71-73。如上所述，少突胶质细胞前体（OPCs），作为多种胶质瘤类型的潜在起源细胞，以及未成熟神经元也接收突触输入10,40，这表明恶性突触接触的生理学相关性存在。

与直接的、真正的突触相互作用不同，间接的 旁突触接触 ——类似于星形胶质细胞在三元突触中通常所处的位置——在乳腺癌脑转移74以及成人胶质母细胞瘤72中被发现。在 乳腺癌脑转移 病灶中，通过这些旁突触结构的谷氨酸能信号传导通过NMDA受体促进乳腺癌细胞的肿瘤生长74。

连接 旁分泌 和 突触 机制， NLGN3 在胶质瘤细胞中诱导了一个突触生成基因表达谱，这表明它可能作为恶性突触生成的 上游调控因子 69。事实上， 在肿瘤微环境中缺乏NLGN3时，神经元与胶质瘤细胞之间的突触连接减少 71。旁分泌 BDNF信号 也促进了神经元和胶质瘤细胞之间的 突触连接 ，并调节 恶性突触的强度 68。类似于健康大脑中支持学习和记忆的生理突触可塑性，BDNF通过增加胶质瘤细胞表面的AMPA受体转运，突显了恶性突触可塑性的突触后机制68。反过来，这一机制增强了谷氨酸诱导的内向电流，并随后增加了钙离子瞬变。在患者来源的胶质瘤细胞中，基因或药理学 抑制NTRK2（BDNF受体TrkB） 持续减少胶质瘤细胞对谷氨酸的反应性，减少神经元与胶质瘤细胞之间的突触连接，并抑制神经元活动引起的胶质瘤增殖68。因此，药理学靶向TrkB信号传导可以在小鼠模型中抑制肿瘤生长，而没有TrkB融合基因的胶质瘤同样有效68，这突显了Trk抑制剂可能具有比仅针对表达Trk融合基因的胶质瘤更广泛的临床适应症。

已经确定了多种机制，胶质瘤通过这些机制影响其神经微环境。由于 神经元的过度兴奋性 ， 癫痫发作 在 胶质瘤 和 脑转移瘤 中非常常见。若干 旁分泌因子和异常增加的神经元突触 生成有助于胶质瘤引起的神经元过度兴奋性。例如，通过xc-半胱氨酸-谷氨酸转运系统的旁分泌 谷氨酸分泌增加 了神经元的过度兴奋性，同时促进了胶质瘤在成人胶质母细胞瘤模型中的生长75。在IDH-WT成人胶质母细胞瘤的肿瘤微环境中， GABA 能抑制神经元的缺失 同样导致了神经回路过度兴奋76，胶质瘤诱导的神经元氯离子转运蛋白表达改变也会将GABA的作用从抑制性转变为兴奋性76。另一个有趣的机制是胶质瘤细胞通过 促进 突触生成 来增加神经元兴奋性，这类似于星形胶质细胞的生理作用77。在携带PIK3CA酶特定点突变的胶质瘤中，胶质瘤细胞分泌糖皮质蛋白-3，这驱动了异常的突触生成和相关的神经元过度兴奋性，在小鼠模型中得到了验证78。这表明，胶质瘤的不同基因组特征可以差异性地影响 神经肿瘤微环境 。此外，胶质瘤分泌的 血栓素-1 ，作为另一种 突触生成因子 ，促进了肿瘤与大脑之间功能性神经连接的增加；这种肿瘤的功能性连接与胶质母细胞瘤患者的生存期缩短呈强相关79。

综上所述，这些数据突显了 神经元过度兴奋性、神经元与胶质瘤的相互作用 和 脑肿瘤进展 之间的 正反馈回路 。这一概念得到了最新临床数据的支持，研究发现 偏好性活动脑区 与 胶质瘤的发生 之间存在关联80。

除了神经元-肿瘤网络外，脑肿瘤细胞本身也展示了多种神经和神经发育特征，包括网络结构（图1E）。超长的神经突起样膜突起，称为 肿瘤微管（TMs） ，被胶质瘤细胞用来扫描脑部微环境， 入侵大脑 ，并通过侵袭和细胞分裂进行 定植 。随着时间的推移，TMs将单个胶质瘤细胞连接成一个 功能性通信多细胞网络 。这些TMs及其生成的多细胞网络在迄今为止研究的人类胶质瘤中均有发现，包括2-4级星形胶质瘤（包括4级胶质母细胞瘤）和K27M突变的中线胶质瘤。71,72,81-85 如前所述，TMs与神经突起之间存在许多相似之处。一部分侵袭性TMs展示了 类似神经突起生长锥的尖端 ，这是神经发育过程中神经元迁移路径选择和网络构建所必需的 神经过程 。81,82 此外，TMs的侵袭相关特征，如 分支、突起和收缩 ，模拟了 神经突起路径选择 的机制。73 几种TM生长的 分子驱动因子 也参与了神经突起的生长和神经发育，如 GAP-43 和 TTYH1 。81,83

利用 间隙连接（主要是连接蛋白43） 和 黏附连接 ，肿瘤细胞通过TMs相互连接，构建了肿瘤-肿瘤网络的 解剖基础 。这些通过间隙连接连接的肿瘤细胞网络通过 细胞间钙波 进行 信息交流 ，并相互交换小分子，类似于大脑中 生理性星形胶质细胞网络 的功能。71,81,86 重要的是，这种功能性肿瘤-肿瘤网络是 介导治疗耐药性 的关键因素。通过TMs集成的、通过间隙连接耦合的肿瘤细胞对放疗和标准替莫唑胺化疗表现出显著的 耐药性 。相比之下，未连接的胶质瘤细胞对细胞毒性治疗反应更强，且与肿瘤细胞稳态的下降相关。81,85,87,88 这一现象类似于正常大脑星形胶质细胞网络的机制，后者能够通过其间隙连接耦合网络 稀释有毒代谢物 。89 此外，肿瘤细胞通过间隙连接和TMs的耦合不仅发生在肿瘤细胞之间，还发生在大脑的星形胶质细胞网络中，这一机制在 癌细胞转移 过程中对癌细胞在大脑中的生存至关重要。73,90

相比之下，尚未整合到肿瘤-肿瘤或肿瘤-星形胶质细胞网络中的胶质母细胞瘤细胞是 胶质母细胞瘤侵袭 的主要驱动力。73 在分子水平上，这一亚群细胞表现出 类少突胶质前体细胞 （OPC-like）、神经前体细胞（NPC-like） 以及 神经样细胞状态 的特征。有趣的是，这一侵袭性胶质母细胞瘤细胞亚群显示出与神经发育过程中 未成熟神经元 迁移模式相似的迁移特征。此外，类似于未成熟神经元和OPC接收突触输入的情况，胶质瘤细胞的侵袭以及肿瘤微管（TM）动力学和TM生成在神经刺激后均有所增加。73

总之，虽然 相互连接的胶质瘤细胞 介导了 治疗耐受性 ，但那些 未与其他细胞或星形胶质细胞连接的胶质瘤细胞则是大脑侵袭的驱动力 。换句话说， 不同的神经特征 支配了侵袭性脑肿瘤的各种恶性特征。

最近的研究发现，肿瘤微管（TM）连接的胶质母细胞瘤细胞网络表现出 自主节律性活动 ，这种活动由起搏样肿瘤细胞产生。这些自主节律性的肿瘤细胞位于功能性肿瘤网络的中心节点，通过生成细胞间 钙离子（Ca²⁺）波 ，有效地影响网络中其他成员。除了 神经元与胶质瘤细胞之间的突触信号传递 ，这种信号也能生成钙离子活动，包括在胶质瘤网络中的钙离子波。这种周期性活动是胶质瘤网络激活的替代性自主机制。重要的是，胶质母细胞瘤的生长和细胞生存依赖于这种自主节律性活动，可能通过频率特定的 上调肿瘤促进的细胞内信号通路 。对于癌症神经科学领域而言，这些发现与神经发育过程中由起搏样神经元细胞驱动的自发周期性网络活动表现出显著相似性：包括频率、起搏机制的分子基础（钙离子调节的钾导电性）、对网络发展的重要性、群体活动的协调性，以及可塑性甚至自我修复特征。未来的研究将揭示是否其他类型的肿瘤也通过重复这一生理性神经发育原则，表现出类似的病理生物学机制。

肿瘤与中枢神经系统（CNS）各组成部分之间的复杂相互作用 （如 图3 所示）展示了未来研究面临的重要挑战。除了调控脑癌生物学的各种神经机制外，研究肿瘤细胞中表达的 离子通道、神经-肿瘤共调节血脑屏障、肿瘤血管生物学 以及 其他相关领域 的研究，必将进一步拓展我们对 脑肿瘤神经科学 的理解。

图3 神经科学与癌症生物学交汇处的治疗机会

对神经系统与癌症相互作用的理解不断加深，这为多种癌症的治疗靶点提供了新的线索。尽管这些靶点在肿瘤特异性方面有所不同，但图中展示了一些靶点结构或原则（绿色）、相关分子靶点（黄色）以及可能对治疗有用的药物或药物类别（橙色）。需要注意的是，这里展示的仅为部分示例，每个靶点不一定对所有肿瘤类型都适用；例如，使用抗癫痫药物帕兰帕奈（parampanel）靶向AMPAR介导的突触，迄今仅在胶质瘤中被证明是一种潜在的策略。每种治疗策略都需要在前瞻性临床试验中进行验证，目前已经启动了几项此类试验（见正文）。

5.外周神经系统中的癌症神经科学

除了中枢神经系统（CNS），大量研究表明神经系统在 大脑以外的肿瘤 发生中也发挥着基础性的作用。与胶质瘤类似，病理学家早在一百多年前就已经注意到 外周神经系统（PNS）中的神经元 与 恶性肿瘤细胞 之间的 结构关系 ，主要通过 神经周围侵袭（PNI） 的组织学观察。PNI是指恶性细胞围绕或侵入神经束，这通常与多种癌症的侵袭性和不良预后相关，包括胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌等。研究表明，外周神经系统中的 非中枢神经肿瘤细胞 同样表现出某些独特的 神经发育特征 ，至少在基因表达层面上有所体现。

临床前研究 表明 自主神经系统 在 多种癌症的神经调控 中发挥着重要作用。例如，在 前列腺癌 中， β-肾上腺素能信号（交感神经） 被发现对肿瘤的起始至关重要，而 胆碱能信号（副交感神经） 则促进了肿瘤的侵袭性和扩散【98】。在 乳腺癌和卵巢癌 中， β-肾上腺素能信号 加速了癌症进展【99】【100】。重要的是，正如它们在正常发育过程中在不同组织中发挥不同作用一样，不同的神经元亚群在不同组织中可能发挥不同的作用。例如， 胆碱能信号 在 胃癌 中被发现具有促进生长的作用，而在 胰腺癌 中则具有抑制生长的作用【101】【102】。即使在特定组织中，也必须仔细区分不同 神经递质 在副交感神经和交感神经活动中的特定作用。例如，在 乳腺癌 中，自主神经的基因操作表明， 交感神经 加速了肿瘤的进展和生长，而 副交感神经 则产生了相反的效果【104】。同样，在 胰腺癌 中， 胆碱能信号 抑制了肿瘤生长，而 肾上腺素能信号 则促进了肿瘤生长【103】【105】。

感觉神经 在癌症发生中的作用也已被证明。 基底细胞癌 的肿瘤形成需要 皮肤机械感觉神经 提供的 hedgehog信号 【57】。 胰腺癌 在感觉神经切除后表现出生长减缓的现象【106】。在转移的背景下，外科去神经化研究排除了循环儿茶酚胺在小鼠 乳腺癌模型 中应激引起的转移中的作用【107】。然而，感觉神经的神经支配则增强了 三阴性乳腺癌 的侵袭性和转移扩散【108】。因此，必须仔细解析来自不同神经系统分支活动的 各种神经递质 对 各类恶性肿瘤组织 的 具体影响 （甚至可能在 单细胞或细胞亚群层面 ），以更好地理解如何利用这些神经回路的调控来推动治疗策略。

在NF1癌症易感综合症中，儿童和成人容易发展为良性外周神经鞘肿瘤（神经纤维瘤），这些肿瘤源自缺失NF1基因的前癌变施旺细胞前体。这些肿瘤与神经密切相关，提出了一个有趣的假设，即 神经元可能在神经纤维瘤的形成或生长中起到作用 。为此，Nf1突变型背根神经节神经元（DRG）延伸感觉轴突到神经纤维瘤，与野生型对照组相比，这些Nf1突变型神经元的动作电位放电率较高。这些Nf1突变型感觉神经元还表现出胶原蛋白1a2的过度表达，该分子是NF1缺失的人类和小鼠施旺细胞的促分裂因子。因此，通过使用电压门控钠通道阻断剂--毒蛇毒素（TTX）或抗癫痫药物--拉莫三嗪抑制这些神经元的兴奋性，能够减少胶原蛋白1a2的产生以及在Nf1突变型小鼠体内神经纤维瘤的生长【109】。

促进神经-癌症相互作用的额外机制包括 神经营养因子的分泌 ，这些因子可以通过 活动依赖性 或 非活动依赖性 的方式从 神经 或 肿瘤细胞 中释放出来。这些神经营养因子在 轴突生成 和 神经募集 中起着至关重要的作用，现已被证明在 大脑以外的肿瘤 生长中起着 关键调节作用 （如 图1 所示）。在 胰腺癌 中，神经胶质细胞来源的神经营养因子（ GDNF ）【110】和阿特敏（ ARTN ）【111】的分泌促进了围神经侵袭（PNI），而神经生长因子（ NGF ）已被证明能够招募感觉神经进入 肿瘤微环境 【112,113】。与胶质瘤类似， BDNF/NTRK信号 传导也被认为在 多发性骨髓瘤和卵巢癌 的肿瘤生存中起着重要作用【114,115】。神经营养因子通常通过 正向反馈 机制被神经信号上调， 胆碱能信号 传导促进 胃癌 中 NGF 的表达【101】，而 肾上腺能信号 传导则促进 胰腺癌 中 NGF 的表达【105】；NGF诱导的 神经生长 进一步促进神经向肿瘤微环境的生长，推动肿瘤进展。另一种神经元对颅外肿瘤微环境的贡献途径是代谢支持。Zahalka及其同事的研究表明， β-肾上腺素受体信号 传导在 前列腺癌 生长中的 血管代谢 转换 中起着关键作用【116】。在另一个例子中， 胰腺癌细胞 通过增加NGF的产生来促进 轴突招募 ，作为一种 丝氨酸生产 的手段，以 推动代谢 【117】。

如上所述的例子所示，除了从 分泌代谢物 和 神经营养因子 中受益外， 癌症 也会反过来影响神经系统（如 图1 所示）。正如脑肿瘤诱导神经元超兴奋性一样，中枢神经系统以外的癌症也可以通过 轴突生成 招募新的神经纤维，从而增加局部肿瘤微环境的 神经支配 【118】。这种过程通常由 神经营养因子 的分泌驱动。另一个有趣的例子是肿瘤诱导的神经系统调节，进而促进癌症进展。在 前列腺癌 等癌症中，外周肿瘤吸引表达 双皮层蛋白（doublecortin） 的 神经前体细胞（NPCs） ，这些细胞离开大脑，通过血液循环进入肿瘤，在 肿瘤内生成新神经元 ，从而产生生长刺激效应【119】。此外，神经微环境的重塑也在最近的一项研究中得到了进一步证实，该研究表明肿瘤相关神经元被重新编程为去甲肾上腺素能表型，这种表型可以刺激 口腔癌 的肿瘤进展【94】。综合来看，这些研究表明，无论是通过 活动依赖 机制、 旁分泌信号 传导还是 代谢支持 ， 神经与恶性细胞 之间的串扰（如 图1B 和 1C 所示）在多种组织中的作用为靶向恶性疾病进展提供了一个新的视角。

转移性细胞能够离开原发肿瘤并建立转移灶，是致死的主要原因之一，也是成功治疗的严重障碍。在 脑转移 中，这些非脑源性癌症劫持了神经发育机制（如 图1E 所示）以促进生长，如前所述。即使在特定脑转移的背景下， 离子通道 也已被认为在整体转移过程中发挥重要作用。例如，研究发现 钾通道 表达的变化会影响 乳腺癌 转移的进展【120】。最近的研究也进一步表明， 钠泄漏通道 （NALCN）这种单一的离子通道，可能调控多种癌症中的恶性细胞传播和转移【121】。因此， 神经活动 在驱动转移级联反应中的更广泛作用亟待进一步研究，因为外周肿瘤的 神经支配 与原发肿瘤的入侵和扩散密切相关【98】。例如， 乳腺癌细胞 通过β-肾上腺素受体的 交感神经信号 引发了细胞骨架变化和蛋白酶的产生，这增强了乳腺癌细胞的 入侵能力 【122】。交感/β-肾上腺素信号还促进了肿瘤中 血管 和 淋巴管 的转移扩散【99,108】。综合这些研究表明，恶性细胞及肿瘤微环境中的 离子通道 和 神经递质 信号可能 促进转移 进程。此外，饮食引起的 外周胶质细胞（施旺细胞） 促再生状态与肿瘤神经支配的增加和转移潜力的增强相关【123】。未来，研究不同类型的神经元/神经与各种转移性癌症之间相互作用的机制，可能会为 预防和治疗转移扩散 提供 新的策略 。我们还将非常关注转移性细胞是否能够像胶质瘤一样，功能性地整合进神经网络中。总之，目前在不同组织类型和器官中， 恶性癌细胞 与其 微环境中的神经元 之间的相互作用机制正得到深入研究，但关于 外周癌症如何整合进神经网络、并响应电化学神经传递 的研究仍然存在很多未解之谜。 口腔鳞状细胞癌、头颈癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌 等癌症的研究提供了明确的 证据 ，表明不同类型的神经元参与了恶性肿瘤的生长。未来，评估直接由活动介导的 神经传递 对这些恶性细胞的影响，以及膜去极化的作用，将是一个令人兴奋的研究领域。为了揭示贡献于肿瘤发生的 神经输入 和 信号模式 ，未来将需要开发新技术来探究、可视化和定量外周肿瘤内的 神经活动 （ 图4 ）。随着这一领域的发展， 肿瘤微环境中肿瘤细胞与非肿瘤细胞之间的所有神经通讯途径 都必须得到彻底的研究。

图4 研究神经系统与癌症相互作用的技术

研究 神经系统 与 癌症 相互作用的方法可以大致分为四个维度，涵盖 功能 、 结构 和 分子特征 的表征，以及所使用的 材料或模型系统 。

6.神经免疫肿瘤学

神经细胞会对免疫系统的信号分子做出反应，而免疫细胞也会受到 神经递质 和 神经调节因子 的影响。因此， 神经-免疫 之间的相互作用能够深刻调节 神经系统功能 和 免疫系统功能 并不令人意外。在 癌症 的背景下， 神经元 、 免疫细胞 和 癌细胞 之间的三角关系（见 图1D ）正在逐渐显现，这一关系与 肿瘤免疫微环境 中的神经系统影响、 肿瘤免疫反应 以及 免疫疗法 密切相关。

自主神经系统 在 大脑 和 免疫系统 之间的 通信 中发挥着关键作用。 迷走神经 的传入纤维将外周免疫挑战的信息传递到大脑，而迷走神经的传出通路通过 胆碱能信号 调节免疫反应。例如，在实验性内毒素引起的 败血症模型 中， 迷走神经 通过抑制促炎细胞因子的释放，显著减轻炎症反应【124】。这种被称为“ 炎症反射 ”的机制帮助精确控制强烈的免疫反应。 副交感神经 和 乙酰胆碱 在外周免疫反应中的抗炎作用就是其中的一种控制机制，而 交感神经 系统对免疫细胞的运输和功能的神经调节则是另一个重要的调节机制。通过交感神经的 肾上腺素能信号 调节了淋巴细胞在淋巴结中的生理性日夜流动【125】、造血干细胞从骨髓进入血液循环的过程【59, 126】，以及免疫细胞在组织中的迁移，这对于免疫细胞的功能至关重要【127】。在应对 应激源 时，室旁核下丘脑的 促肾上腺皮质激素（CRH） 神经元 刺激 下丘脑-垂体-肾上腺轴 ，并调节淋巴细胞和单核细胞在外周组织与骨髓之间的运输【128】。室旁核和杏仁核中央核的 CRH 神经元最终通过 脾神经 投射，能通过 肾上腺素能 和 胆碱能 机制共同影响适应性 免疫反应 【55】。 去甲肾上腺素 （norepinephrine）主要由交感神经局部释放或由肾上腺系统性释放，在生理性条件下或应对各种应激源时发挥作用，去甲肾上腺素主要与免疫细胞上的β2-肾上腺素能受体（B2AR）结合。去甲肾上腺素-B2AR信号可以发挥 免疫抑制 作用，例如通过上调PD-1【129】、调节髓源性抑制细胞（MDSC）以及巨噬细胞功能和其向肿瘤的招募【99, 130, 131】、限制抗肿瘤免疫【127, 132, 133】，并促进T淋巴细胞的代谢压力和疲劳【134】。同样，固体肿瘤的 感觉神经元 的神经支配可导致T细胞耗竭，阻碍有效的抗肿瘤免疫，这一问题可以通过抑制 降钙素基因相关肽 （CGRP，一种痛觉神经递质）来克服【135】。在 乳腺癌模型 中， 应激 对肿瘤生长的一些有害作用已被证明通过光遗传学刺激来自腹侧被盖区（VTA）到内侧前额叶皮层的多巴胺能投射得以减弱【136】。有趣的是，VTA的激活通过调节交感神经对骨髓的支配，改变 髓源性抑制细胞（MDSCs） 的功能特征，进而在黑色素瘤和肺癌模型中抑制了肿瘤生长【137】。这些结果为如何通过神经调节策略增强抗肿瘤免疫疗法提供了宝贵的初步指导【133, 138】。

神经信号分子 有时会被 免疫系统 直接利用。 神经递质--GABA 可以由B淋巴细胞合成，并在结肠癌小鼠模型中，结合到CD8+ T淋巴细胞上的GABAA受体，从而抑制抗肿瘤免疫反应并促进肿瘤生长【139】。血小板分泌的 5-羟色胺 通过组蛋白色氨酸化作用，进而通过表观遗传学调控免疫检查点的表达，上调PD-L1的表达，这一过程在胰腺癌和胃癌模型中发挥作用【140】。此外， 色氨酸 作为5-羟色胺的前体，在印吲哚胺-2,3-双加氧酶（ IDO ）和色氨酸-2,3-双加氧酶（ TDO ）的作用下，代谢为 犬尿氨酸 ，这些代谢产物既具有神经活性，又具有免疫调节作用，并与神经退行性疾病和癌症相关【141】。这一点也引发了一个问题，即神经活动及其分泌的神经信号分子是否能直接影响T淋巴细胞及其他免疫细胞。中枢神经系统（CNS）中的免疫环境是独特的，具有非常专门的淋巴系统【142】，并与颅骨骨髓中的独特免疫细胞群体进行交流，同时在大脑边界处存在各种神经-免疫相互作用（详见Rustenhoven和Kipnis的综述【143】）。这些特征可能会影响免疫疗法的效果。因此， 神经-免疫-肿瘤学的相互作用在CNS内外可能存在显著差异 。

神经系统不仅调节免疫反应，还在大脑中编码这些反应，形成 免疫记忆图谱 ，从而改变随后的免疫功能。对大脑外部挑战（如肠道中的挑战）的免疫反应，可以通过 岛叶皮层 的神经元进行编码，而重新激活由特定免疫挑战激活的神经元，能够重新呈现初次免疫挑战过程中产生的免疫反应【144】。这种免疫“记忆”表明，神经系统对免疫系统施加了深刻的调节控制，且这种调节方式我们才刚刚开始理解。

神经活动与免疫调节对肿瘤生长的整合的另一个关键证明来源于使用 Nf1视神经胶质瘤小鼠模型 的实验。除了光诱导的、依赖于视觉经验的神经调控对视神经胶质瘤的启动和进展外，神经元中的 Nf1突变 还增加了 基础动作电位放电 【109】。这种增加的兴奋性导致了 Midkine 的产生，这是一种来自多效因子家族的旁分泌因子，能够作用于 T细胞 促进CCL4的分泌，并进一步引发 小胶质细胞 分泌CCL5，这是胶质瘤细胞生长的关键促分裂因子【145, 146】。与神经活动依赖性控制肿瘤生物学的多种机制一致，这种基础的超兴奋性是通过Nf1蛋白对超极化激活的 环核苷酸门控钾通道1（HCN1） 的控制介导的，因此，通过 抗癫痫药物 拉莫三嗪靶向该通道足以使Midkine的表达恢复正常，并抑制Nf1视神经胶质瘤的增殖【109】。此外，经验依赖的视神经活动调控的NLGN367的脱落似乎通过与基础Nf1调控的HCN1通道介导的活动依赖性Midkine表达不同的机制起作用。这表明， 不同类型的神经活动依赖性机制如何在不同的环境中对癌症生物学产生不同的影响【145】 。

神经元-免疫细胞-肿瘤细胞之间的相互作用原则可能还会被进一步揭示。那么， 神经科学药物 如何被利用来 减少实体肿瘤的免疫抑制微环境 ，从而改善免疫肿瘤学策略（见 图3 ）？是否通过 靶向神经递质或神经调节分子的信号传导 ，可以影响肿瘤的免疫微环境，促进抗肿瘤免疫反应？是否可以通过 靶向神经系统与癌症之间的促进生长的相互作用 ，减缓肿瘤生长，使免疫基础的疗法能够赶超肿瘤生长，从而促进肿瘤的退化？ 阐明神经系统-免疫系统-癌症相互作用的机制，可能为免疫肿瘤学策略开辟一个重要的新维度。

7.癌症与癌症治疗对神经系统的影响

癌症治疗 具有限制肿瘤生长所依赖的神经稳态和可塑性机制的潜力。不幸的是，这些治疗对正常神经过程的 脱靶效应 （见 图1F ）可能导致一种认知症状综合症，其特征包括注意力、记忆力、信息处理速度、多任务处理和执行功能的损害【147】，以及影响 感觉神经、运动神经 和 自主神经 的神经病变（综述见Staff等【148】）。癌症治疗还可能导致 中枢神经系统 （CNS）组织损伤，特别是 白质 受损和 海马体 积减少【149, 150】。此外，癌症治疗还可能干扰 神经通信 和 网络连接 ，最终表现为 认知障碍 【151-153】。癌症治疗后认知障碍的神经生物学基础（综述见Gibson和Monje【154】）包括 辐射 和 化疗 引起的神经干细胞及前体细胞群体功能障碍【155-159】，海马神经生成的失调【156, 157, 160, 161】以及髓鞘稳态和可塑性的破坏【32】等。

这种基础性的理解促使了针对 神经干细胞 和 前体细胞群体 再生 的治疗策略，并在癌症治疗相关认知障碍的早期临床研究中显示出潜力【165-167】。考虑到癌症如何利用与传统癌症治疗后受损的神经机制和结构相同的机制，人们不禁要问，癌症治疗的 神经毒性 如何影响治疗效果。理解这一点可能会促使研发出更加 特异性 且 低毒 的癌症治疗方法。

除了癌症治疗的 神经毒性 ， 癌症本身 也可以改变神经系统；研究表明，在系统层面， 乳腺肿瘤 通过改变中枢神经系统（CNS）中特定的神经群体，能够扰乱 睡眠 并改变新陈 代谢 【168】。这些效应在癌症患者中也有表现，患者临床上显示出癌症对睡眠和食欲的行为影响【169, 170】。此外，这些相互作用是双向的。在更局部的层面，肿瘤细胞和神经元产生的 旁分泌信号 可以双向调节 外周感觉神经 ，导致 过敏反应 、 神经萌芽 和 外周神经损伤 （PNI），这些都促进了 癌痛 的发生【171-173】。在全身层面， 慢性应激 通过提升 交感神经信号 ，可以加速 乳腺癌 及 其他外周癌症 的 转移进展 【99, 174】。因此，全面理解这些看似构成 神经系统-癌症相互作用恶性循环的双向相互作用 ，将变得 尤为重要 。

8.未来临床与临床前研究发展的框架

癌症神经科学 是一个快速发展的领域，带来了许多 激动人心的发现 ，并有潜力影响甚至从根本上改变 肿瘤治疗 【175-177】。此外，这些发现还可以反过来推动 基础神经科学 和 发育生物学 的发展。一个关键的挑战是确定癌症治疗中基于神经科学的疗法的 最佳转化路径 ，这条路径可能与 肿瘤细胞 中心（细胞毒性或分子靶向）或 抗肿瘤免疫学策略 的路径截然不同。我们将在此讨论支持临床试验的各个方面，并为将癌症神经科学的概念实施到临床实践中提供 框架 。

为了取得进展，必须建立一个跨越不同 临床前 和 临床转化学科 的 综合框架 。除了 神经科学 和 肿瘤学 方面的专业知识外，还需要开发和适应 新型技术 （见 图4 ）。无论是 临床试验 还是 动物研究 ，研究 药理学和非药理学干预 在疾病进程中的作用，并通过全面的 临床表征 进行分析，将是至关重要的，同时需要使用由癌症神经科学驱动的 方法学框架 （见图5）。