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今天闯哥给大家分享一篇“
巨噬细胞
”相关的文献。这篇文献由
南昌大学第一附属医院的谢勇教授团队
于2024年4月在
Redox Biology
发表，题目是《
Macrophage Tim-3 maintains intestinal homeostasis in DSS-induced colitis by suppressing neutrophil necroptosis
》。该研究在
IBD患者
和模
型小鼠
中探究了
巨噬细胞Tim-3
的作用，发现它能通过
抑制中性粒细胞坏死性凋亡
，对
维持肠道稳态
起到保护作用。文章先从
巨噬细胞展开
，逐步剖析
Tim3高表达对肠道炎症的影响，最后
锁定
巨噬细胞
与
中性粒细胞
的
Crosstalk
。这么精彩的文章，
思路至关重要
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题目
：巨噬细胞Tim-3通过抑制中性粒细胞坏死来维持dss诱导的结肠炎的肠道稳态
杂志
：Redox Biology
影响因子
：IF=10.7
发表时间
：2024年4月
研究背景
炎症性肠病（IBD）
属于一组慢性的免疫介导病症，涵盖了
溃疡性结肠炎（UC）
和
克罗恩病（CD）
。其显著特点是胃肠道存在
过度的免疫细胞浸润
以及
繁杂的炎症网络
。巨噬细胞作为重要的
先天免疫细胞
，具备众多功能，像针对
病原体
的免疫响应、对共
生微生物
的耐受调节，还有借助
抗原呈递对适应性免疫细胞产生影响
。
Tim-3
是免疫细胞上的
负调控受体
，已知在多种免疫细胞中有表达，在
调控免疫反应
、
抑制炎症
以及
推动免疫耐受
方面发挥着作用。
坏死性凋亡
是一种
程序性
的
细胞死亡
形式，和
炎症
以及
组织损伤
紧密相连。就IBD而言，
坏死性凋亡
的调节极为
关键
，因为它会
影响肠道黏膜屏障
的
完整性
，还有可能
引发
或者
加重炎症反应
。
研究思路
研究重点在于探究巨噬细胞中
Tim-3
的
特异性敲低
是否会借助坏
死性凋亡
引发
肠道炎症
。先是利用
双免疫荧光染色
和
单细胞 RNA 测序
，分别评估
炎症性肠病（IBD）
患者与健康对照者结肠组织里 Tim-3 蛋白和 mRNA 的表达情况。而后
构建巨噬细胞特异性敲除 Tim3（Tim-3M−KO）的小鼠
，深入探讨
Tim-3
在
DSS 诱导结肠炎
里的作用及机制。全文的机制图如下图所示。
研究主要结果
1.
Tim-3在IBD组织结肠巨噬细胞中的表达水平升高
研究首先通过测量巨噬细胞Tim-3在IBD患者
结肠黏膜
中的
水平
来评估其在IBD发病机制中的作用。
双免疫荧光染色
证实，巨噬细胞Tim-3在结肠粘膜炎症的IBD患者中的表达水平
高于
健康对照组。巨噬细胞Tim-3的
组织表达
与
疾病严重程度呈正相关
。
UMAP图
显示，与对照组相比，I
BD患者巨噬细胞中Tim-3表达上调
。基因表达综合
(GEO)数据
集显示，与健康个体相比，I
BD样本中Tim-3 mRNA水平显著升高
。
双免疫荧光染色
显示，结肠炎结肠样品中
Tim-3阳性巨噬细胞数量明显高于对照组
。综上所述，这些发现表明，
在结肠炎影响的结肠组织中，巨噬细胞中Tim-3的表达显著增强
。
图1
.
Tim-3在IBD组织结肠巨噬细胞中的表达水平升高
2.
巨噬细胞中的Tim-3对小鼠急性结肠炎有保护作用
研究将
Tim-3fl/fl小鼠与Lys M-Cre小鼠杂交
，生成
巨噬细胞特异性tim -3缺陷(Tim-3M−KO)小鼠
。DSS被用于诱导WT和Tim-3M−KO小鼠结肠炎。与对照组小鼠相比，
KO小鼠的存活率显著降低
，这证实了巨噬细胞Tim-3在结肠炎中起
保护作用
。Tim-3M−KO小鼠比dss处理的WT小鼠表现出
更高的疾病活性
。与临床评分一致，Tim-3M−KO小鼠也表现出较
短的结肠和中度脾肿大
。Tim-3M−KO小鼠的结肠也表现出
炎症特征
，如炎症严重程度、溃疡/糜烂扩展和隐窝紊乱。
免疫荧光染色法
检测巨噬细胞中Tim-3的敲除效果。Tim-3M−KO小鼠的结肠巨噬细胞中Tim-3
表达显著降低
，证
实成功敲除
。
图2
.
巨噬细胞中的Tim-3对小鼠急性结肠炎有保护作用
3.
巨噬细胞Tim-3缺乏会加重结肠炎症和M1极化
qRT-PCR分析
显示，在ds处理的Tim-3M−KO小鼠中，
促炎介质
(TNF-α、IL-1β和IL- 6)和趋化因子(CCL2、CCL3、CCL4、CXCL1和CXCL2)显著上升。对结肠切片中的M1巨噬细胞进行了定量，发现Tim-3M−KO小鼠结肠组织中的
CD86和iNOS染色明显增强
。Tim-3M−KO小鼠与对照结肠相比，Th2细胞中的关键转录调节因子
gata3的表达增加
。这些结果表明巨噬细胞
Tim-3缺乏改变了结肠炎期间肠道巨噬细胞亚群和适应性免疫T细胞群
。研究还利用
F4/80(巨噬细胞标记物)和Ly6G(中性粒细胞标记物)染色检
测了结肠组织中炎症细胞的积累。与WT小鼠相比，
巨噬细胞Tim-3缺乏显著增强了结肠炎期间结肠内巨噬细胞和中性粒细胞的浸润
。
图3
.
巨噬细胞Tim-3缺乏会加重结肠炎症和M1极化
4.
巨噬细胞Tim-3缺乏促进坏死死亡
