柳叶刀：他汀类药物与肌痛无关 ——关注“反安慰剂效应”导致的所谓他汀肌肉不良反应

最近， Lancet 杂志在线发表了英国国立心肺研究院Sever教授等的一项探讨他汀相关性肌肉不良反应原因的研究。这项研究显示，他汀治疗所伴随的肌肉不良反应，大多数与他汀类药物本身无关，而是由所谓的反安慰剂效应（nocebo effect）引起，是患者心理因素作用下的一种表现。

该项研究对盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点降脂分支试验（ASCOT-LLA）所纳入的患者进行了两个阶段的随访。第一阶段为随机双盲安慰剂对照治疗期（1998年2月至2002年12月）。10 180例40岁~79岁、伴有至少三个其他心血管危险因素、总胆固醇水平 6.5 mmol/L而未接受他汀治疗的高血压患者随机分入两组，分别给予阿托伐他汀10 mg/d或安慰剂治疗，平均随访3.3年。第二阶段为非随机非盲的延长观察期（2002年12月至2005年6月），全部患者均提供开放标签的阿托伐他汀10 mg/d，平均随访2.3年。主要观察以下四类不良反应：①肌肉相关的不良反应，②勃起功能异常，③睡眠障碍，④认知损害。

结果发现，在随机双盲治疗期间（表1），与安慰剂组（5079例）相比，阿托伐他汀组（5101例）的肌肉相关不良反应、勃起功能异常和认知损害发生率无显著差别，睡眠障碍发生率显著降低（危险比0.69， P =0.0005）。在非随机非盲延长期间（表2），与不服用阿托伐他汀组（3490例）相比，服用阿托伐他汀的患者（6409例）勃起功能异常、睡眠障碍和认知损害的发生率无显著差别，但肌肉相关不良反应的发生率显著增高（危险比1.41， P =0.006）。对两组患者基线特征（年龄、性别、种族、吸烟、糖尿病、左心室肥厚、总胆固醇水平和收缩压）的差别进行校正后，两组患者发生不良反应的危险比没有改变，阿托伐他汀组的校正后肌肉相关不良反应危险比为1.43（95%可信区间为1.12~1.83）。

上述试验结果显示，在以安慰剂对照的随机双盲治疗期间，服用他汀的患者肌肉相关不良反应发生率并不增高；而在随后的非随机非盲观察期间，这些患者由于知道自己正在服用他汀而导致肌肉相关不良反应发生率显著增高。Sever教授等认为，这种现象符合反安慰剂效应，后者可导致主观性不良反应（即患者报告的症状），原因是患者认为自己正在接受一种有特定副作用的治疗。

表1. 随机双盲治疗期间阿托伐他汀组和安慰剂组的不良反应发生率

表2. 非随机非盲期间阿托伐他汀服用组和不服用组的不良反应发生率

安慰剂效应（placebo effect）和反安慰剂效应（nocebo effect）是影响临床疗效评价的一对邪恶双生子。单词placebo和nocebo均来自拉丁语，表达患者在接受治疗时的两种正好相反的心理预期：placebo表达预期将获益（I will please），而nocebo表达预期将受害（I will harm）。一般认为，在临床实践中，安慰剂效应可加以利用，以改善患者的症状和提高治疗满意度；而反安慰剂效应增加不良反应并降低治疗效果，需要尽量控制或减小。

由于众多临床试验的实施和宣传，广大临床医师对安慰剂效应的概念已经比较熟悉。但是，反安慰剂效应的“知名度”目前仍然很低。反安慰剂效应的定义是：患者的负性预期或心理因素导致其服用无害物质后出现有害的作用。反安慰剂效应的个体差异极大，可以从出现轻微的药物样副作用，到发生晕厥甚至猝死。医生处方前的知情告知、患者本人从药品说明书或其他途径获得有关药物副作用的信息，都可能触发反安慰剂效应。他汀类药物使用极为广泛，医生在处方前必先告知患者要注意肌肉不适症状，说明书强调他汀有引起肌病和横纹肌溶解的危险，加上媒体为了吸引眼球而选择性刊登他汀副作用较大的报道，这些都使他汀成为特别容易出现反安慰剂效应的一类药物。

他汀相关性肌肉不良反应以轻度肌痛最为常见，是导致他汀不耐受和停用的主要原因之一。肌肉不良反应可由他汀本身或反安慰剂效应引起，但无法根据症状来鉴别原因。众所周知，在随机双盲的临床试验中，他汀治疗组各种不良反应包括肌肉症状的发生率均很低；但是在观察性研究中，他汀相关性肌肉症状的发生率高达7%~29%。对于这种明显的不一致，有些专家的解释是随机试验低估了不良反应的发生率，因为纳入的患者经过选择，而且有导入期来剔除对他汀不耐受的患者。然而，大型随机对照试验是唯一有可能排除反安慰剂效应的研究方法。因为反安慰剂效应的基础是负性心理预期，而在随机双盲的情况下，患者不知道自己服用的是治疗药物还是安慰剂，反安慰剂效应对两组患者产生同等程度的影响。反之，观察性研究无法排除混淆因素的干扰，因此虽然有可能检出全部治疗相关性不良反应，但不能评价因果关系，不能排除反安慰剂效应导致的不良反应。

ASCOT-LLA延伸试验提供了一个独特的机会来探讨他汀相关性肌肉不良反应的原因。试验纳入的患者几乎均未接受过他汀治疗，纳入后也没有通过正式的导入期来剔除对他汀不耐受的患者。试验采用同样的随访过程和同样的不良反应评价标准，在同一批患者中先后评价在随机双盲阶段和非随机非盲阶段中，接受他汀、安慰剂、开放标签他汀和无他汀治疗情况下的不良反应发生率。结果显示，只有在非盲阶段中、在患者知道自己正在服用他汀的情况下，阿托伐他汀治疗才伴随增高的肌肉不良反应发生率。因此，他汀治疗与肌肉不良反应并无因果关系。阿托伐他汀的安全性进一步得以证实。

ASCOT-LLA延伸试验结果提示，反安慰剂效应是他汀相关性肌肉不良反应的主要原因。反安慰剂效应引起的他汀肌肉不良反应值得重视，因为它严重影响患者的服药依从性，常常导致不耐受和停药，剥夺了许多患者通过长期他汀治疗来预防心血管病事件的可能性。笔者建议，对于他汀相关性肌肉不良反应问题，我们应该采取战略上藐视和战术上重视的态度。所谓战略上藐视，是指对于有适应证的绝大多数患者，我们要坚信他汀治疗带来的获益远大于风险，要鼓励患者坚持长期用药，要通过各种宣传渠道，让各级医生和广大患者了解肌肉不良反应大多数是由反安慰剂效应引起的事实。所谓战术上重视，是指当患者有肌肉不适症状时不掉以轻心，要密切观察，仔细寻找可能的原因，需要时检测肌酸激酶和肌酐水平来帮助鉴别诊断。对肌酸激酶水平显著增高的肌病或怀疑横纹肌溶解的患者，应及时停药并作相应处理。

优化他汀治疗是提高我国心血管病一级预防和二级预防水平的重要措施之一。为了让更多的患者能够坚持长期他汀治疗，媒体在大众健康教育方面应当客观公正，不能过分夸大他汀的副作用。此外，临床医师处方他汀时务必注意沟通技巧，既要让患者了解他汀的不良反应，又要努力避免诱发负性预期，从而通过减少反安慰剂效应来预防不耐受现象。