颅底脊索瘤是一种罕见的侵袭性骨癌，复发率高。尽管基因组研究取得了进展，但其分子特征和有效治疗方法仍然未知。
2024年9月27日，
复旦大学
丁琛、
赵曜
及
贺福初
共同通讯
在
Nature Communications
在线发表题为
“
Proteogenomic characterization of skull-base chordoma
”
的研究论文，
该研究结果
发现在17个配对样本中得到证实，为颅底脊索瘤的生物学和治疗提供了新的见解。
研究对187例颅底脊索瘤肿瘤进行了整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和磷蛋白质组学分析。在研究中，染色体不稳定性被确定为预后预测因子和潜在的治疗靶点。多组学的数据揭示了染色体不稳定性的下游效应，RPRD1B可能是放疗耐药患者的靶点。染色体1q增加，与染色体不稳定和线粒体功能上调相关，导致较差的临床结果。免疫亚型鉴定与染色体9p/10q缺失和免疫逃避相关的免疫冷亚型。
基于蛋白质组学的分类显示亚型(P-II和P-III)具有高度染色体不稳定性和免疫冷特征，P-II肿瘤显示出增加的侵袭性。
脊索瘤是一种罕见的、生长缓慢的、局部侵袭性的恶性骨肿瘤，被认为起源于胚胎脊索残余，
主要分布于整个中轴骨骼，如颅底、活动脊柱和骶骨。脊索瘤占所有骨恶性肿瘤的1%至4%。脊索瘤的发病率为每年每10万人中0.08例，其中颅底部位每年每200万人中有一例。
脊索瘤的发病机制尚不清楚。
虽然脊索瘤被认为是生长缓慢的低级别肿瘤，但它们是高复发率的，
5年局部复发率为53%，10年局部复发率高达88%。脊索瘤的标准治疗方法是手术和放疗，目前还没有批准用于治疗脊索瘤的药物。脊索瘤通常对细胞毒性化疗具有耐药性。大多数脊索瘤患者会出现局部复发，尤其是颅底脊索瘤(SBC)。SBC历来被认为对传统的化疗和放疗具有耐药性，由于颅底的特殊位置和强调保留神经功能，不完全切除肿瘤和先进的放射治疗技术是局部肿瘤的主要治疗方法。放射治疗技术包括伽玛刀立体定向放射(GKSR)治疗和质子束(PB)治疗。研究表明，在放射剂量小于60格雷(Gy)的情况下，如GKSR治疗，5年复发率为28%。因此，采用高剂量放疗(>60 Gy)如PB治疗照射肿瘤床。然而，术后接受高剂量放疗的患者仍有26%出现复发。
迫切需要鉴别脊索瘤放疗耐药的预测性生物标志物。
E2F靶基因的过度激活促进了DNA RS，DNA RS耐受导致CIN+，进而提高了DNA RS（图源自
Nature Communications
）
在过去的十年中，脊索瘤的基因组研究已经揭示了脊索瘤中几个潜在的致癌基因，包括LYST、PI3K信号基因和染色质建模基因的体细胞变异。
先前的一项研究表明，TBXT基因的体细胞复制赋予了家族脊索瘤的主要易感性。此外，拷贝数改变(CNAs)，如CDKN2A的缺失和9p21、1p36和22q的缺失，在脊索瘤肿瘤中经常观察到。然而，这些基因组变化对下游基因功能的影响仍不清楚。这些脊索瘤的基因组研究表明，经常发生拷贝数改变，提示可能存在染色体不稳定性(CIN)。
尽管在大多数其他肿瘤中广泛存在，但CIN尚未在脊索瘤中得到全面表征。
针对癌基因如CDK4/6、EGFR、PDGFR和TBXT和免疫检查点的临床研究已经在脊索瘤患者中进行。
然而，只有一小部分患者对这些疗法有反应。尽管上述进展，仍有很大比例的SBC患者没有可用的靶向治疗方案。此外，由于肿瘤免疫微环境的异质性，了解SBC的免疫微环境景观至关重要，这可能成为开发靶向药物的基石。
为了探索SBC复发的机制并发现可行的治疗靶点，研究对187例肿瘤样本进行了基因组学、转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析。研究揭示了基因改变与转录或翻译调控之间的关系。此外，
研究还建立了基于蛋白质组学数据的无偏分子分类，以揭示SBC的机制并探索靶向标记物。基础数据是进一步生物学特征、诊断标记和药物发现的重要资源。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-52285-7
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