淋巴结（LN）是重要的免疫结构，人体各部位器官通过淋巴管与LN相连，在发生病变、感染时，异物可随淋巴液经输入淋巴管进入附近LN，产生免疫反应阻止病变蔓延扩散。
来自肿瘤的淋巴液携带多种肿瘤衍生物，会对
肿瘤引流淋巴结（TDLN）
的正常状态造成干扰，引起LN微环境重塑，表现出促进肿瘤发生发展的特性。
肿瘤引起LN重塑的具体
改变
肿瘤信号重塑TDLN
结构
LN的
物理结构
是支持白细胞进行免疫监视的重要
支架
，介导多种细胞定位、信号传递，这得益于基质细胞间的精确协调而形成。
肿瘤淋巴液中含有肿瘤细胞、免疫细胞、以及多种细胞因子，会重塑基质，使TDLN的物理结构发生改变，产生免疫抑制和为肿瘤转移创造条件。
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在肿瘤开始转移前，TDLN发生广泛的淋巴管生成，造成淋巴窦扩张，为肿瘤转移作铺垫；
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高内皮细胞微静脉（HEV）起初密度增加，最终扩张和去分化，影响淋巴细胞募集；
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成纤维细胞网状细胞（FRC）细胞外基质沉积增加、增殖能力增强，其包裹的导管系统纤维化重塑，影响LN的扩张和灵活性。并且其对IL-7、CCL21的分泌能力减弱，影响幼稚T细胞存活。
Sci Immunol. 2021 Sep 10
囊下窦（SCS）是肿瘤淋巴液进入TDLN的第一个部位，由淋巴内皮细胞（LEC）和SCS巨噬细胞构成，是LN的重要免疫结构。
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LEC产生和分泌大量环境依赖趋化因子、信号脂质、趋化因子清除受体，调节白细胞向LN迁移和控制肿瘤细胞转移。
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SCS巨噬细胞是对抗肿瘤转移的屏障，接触肿瘤抗原后，会通过滤泡DC细胞向B细胞递呈，诱导B细胞产生抗肿瘤作用。
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SCS能够通过调节migDC细胞运输，调控抗原递呈功能，肿瘤衍生信号会可能会影响T细胞对肿瘤相关抗原的启动类型。
Sci Immunol. 2021 Sep 10
肿瘤信号重塑免疫细胞群
肿瘤淋巴液不但会重塑TDLN结构，还会通过影响TDLN中的免疫细胞群
数量和表型
，产生免疫抑制特性。
TDLN中的Treg具有肿瘤抗原特异性，能够识别肿瘤抗原并在肿瘤发生早期和转移开始之前在TDLN中大量积累。Treg不但抑制CTL扩增，还通过TGF-β方式降低细胞毒性，刺激CD8+T细胞分泌INF-γ。
除了影响T细胞功能外，Treg也会破坏TDLN结构，使T细胞区扩大，间接影响T细胞募集，也可能损害免疫监视与底层基质的相互作用，促进肿瘤进展。
不但如此，肿瘤来源的Treg可经输入淋巴管进入TDLN，与LN原有Treg相比，表达高水平CTL-A4，分泌TGF-β、IL-10功能增强。并且Treg也会从输出淋巴管向外排出，进一步加重免疫抑制，限制肿瘤免疫监视功能。
TDLN中B细胞能够响应肿瘤信号而快速扩增，还会发生功能转变，产生促进肿瘤特征。在肿瘤发生之后耗尽B细胞则能够促进CD8+T细胞产生IFNγ并在TDLN中积累，来控制肿瘤进展。
与NDLN相比，TDLN中B细胞更易出现抑制表型，并分泌TGF-β和IL-10抑制肿瘤免疫，同时诱导Th向Treg分化。
肿瘤衍生DC细胞在到达SCS后，通过COX-2/PGE2通路促进CCL21表达，诱导CXCR4+DC和肿瘤细胞向TDLN迁移，形成转移前生态位。
Sci Immunol. 2021 Sep 10
前哨淋巴结（SLN）引流肿瘤淋巴液的第一级淋巴结，肿瘤也会从SLN连接的淋巴管系统进行转移，因此SLN活检不但肿瘤检测的重要方式，也是多种肿瘤预后不良的因素之一。
目前正在进行的临床试验：
NCT05555199
，向患者
注射99mTc纳米胶或ICG，通过观察淋巴结荧光情况进行疾病评估。
SLN也可能是抗原提呈的第一个部位，将Toll样受体激动剂CpG-B靶向递送至TDLN，能够激活CD8+T细胞增殖，这说明靶向TDLN是肿瘤免疫治疗的重要方式。
相较于全身给药，靶向TDLN的PD-L1抑制剂能够在减少100倍用药量的同时拥有相同疗效，同时有研究表明，ICB治疗的成功关键是TDLN中Tpex向Teff逆转，而非肿瘤中的Tex，这都表明了TDLN在肿瘤治疗中的重要地位。
Sci Immunol. 2021 Sep 10
小结
TDLN是一种动态的、发展的结构，肿瘤抗原、内在细胞程序不当激活、基质重塑都会导致TDLN表现出促进肿瘤转移、抑制免疫监视的特性。
肿瘤衍生物对LN微环境重塑，改变了TDLN的分子、结构、免疫细胞组成，赋予其促瘤和免疫抑制特征。TDLN是肿瘤发展的关键结构，因此也是治疗肿瘤的重要靶向目标。
