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Nat Cell Biol | 许大千团队发现嘌呤核苷酸代谢酶ADSL抑制天然免疫和促进肿瘤免疫逃逸的新机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-03-04 00:15

正文

作为天然免疫的核心分子，STING可以诱导I型干扰素的分泌、免疫细胞浸润和抗原呈递，进而促进抗肿瘤免疫反应。越来越多的证据表明，肿瘤细胞中的致癌信号及代谢异常可以抑制STING通路的激活，导致肿瘤的免疫原性降低并帮助其逃避免疫监视，这也极大程度上限制了STING激动剂在免疫治疗中的临床应用。因此，以肿瘤代谢分子网络的时空调控异质性为切入点，探究肿瘤细胞中天然免疫信号通路受到阻遏的分子机制，对靶向肿瘤免疫微环境的抗癌药物开发具有重要的指导意义。

2025年3月3日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院的 许大千 研究员团队在 Nature Cell Biology 上在线发表了题为 ADSL-generated fumarate binds and inhibits STING to promote tumour immune evasion 的文章， 阐明了嘌呤核苷酸代谢酶 ADSL 的代谢产物富马酸结合并抑制STING激活的分子机制，揭示了肿瘤细胞核苷酸代谢重塑与免疫逃逸之间的相互关系。

许大千团队发现，嘌呤核苷酸从头合成中的关键代谢酶— 腺苷酸琥珀酸裂解酶 （ ADSL ）在三阴性乳腺癌中呈现高表达。缺氧的肿瘤微环境可以诱导IKKβ磷酸化ADSL T350以驱动其发生内质网易位并与 STING 相互作用。ADSL所产生的代谢产物富马酸可以结合STING并抑制cGAMP介导的STING-IRF3天然免疫信号通路的激活。重要的是，ADSL T350磷酸化水平与乳腺癌样本中STING 通路的激活水平及免疫细胞的浸润程度呈负相关，并预示乳腺癌患者的预后不良。特异性阻断ADSL的内质网易位或ADSL与STING的相互作用则可以显著促进STING通路的激活并诱导Ⅰ型干扰素的分泌，通过提高肿瘤微环境中CD8 ⁺ T、自然杀伤（natural killer，NK）等免疫细胞的浸润及活化水平以抑制肿瘤生长。

本研究阐明了肿瘤细胞中嘌呤核苷酸代谢酶ADSL的代谢产物富马酸直接结合STING并抑制其激活的分子机制，发现了有望重塑肿瘤免疫微环境的代谢新靶标，为靶向肿瘤免疫代谢互作网络的抗肿瘤药物研发奠定了理论基础。