【招募患者】评价FHND9041 T790M+非小细胞肺癌患者中安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤活性的Ⅰ\/Ⅱ期临床研究

1. 试验药物简介

FHND9041胶囊是 第三代 EGFR 抑制剂 。

本试验的适应症是 EGFR-TKI 治疗后进展的 T790M+ 非小细胞肺癌。

2. 试验目的

1. 单 / 多次剂量递增研究，主要目的：评价局部晚期或转移性 EGFR T790M+ NSCLC 患者单 / 多次口服 FHND9041 胶囊的安全性和耐受性，同时研究 FHND9041 在患者中的药代动力学特征，初步制定合理的临床给药方案。

2. 剂量拓展研究，主要目的：进一步评价 FHND9041 胶囊在局部晚期或转移性 EGFR T790M+ NSCLC 患者中的安全性、耐受性和有效性，确定合理的临床给药方案；评价 FHND9041 胶囊治疗局部晚期或转移性 EGFRT790M+ NSCLC 患者的 ORR 。

3. 试验设计

试验分类：   安全性和有效性

试验分期：   其他

设计类型：   单臂试验

随机化：    非随机化

盲法：      开放

试验范围：   国内

试验人数： 104 人

4. 入选标准（必须全部符合）

1.在任何检查和研究之前，签署书面知情同意书；

2.年龄≥ 18岁，且≤ 75岁，男女性均可；

3.组织学或细胞学确诊，已不适合手术或放疗的局部晚期或转移性NSCLC患者；

4.既往存在敏感突变（包括Del l9、L858R等）；

5.既往接受EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼等）持续治疗后疾病进展（需要有影像学证据）；既往治疗线数可超过1线；

6.末次肿瘤治疗（EGFR-TKI或化疗）疾病进展后，需确认有T790M+。检测方法可采用：1）组织或细胞标本的ARMS法（需经国家认证的中心检测）,或2）组织或血液标本的NGS检测法（需经CLIA或CAP认证的中心检测）；

7.基线时至少1个肿瘤病灶能够满足下列要求：①既往未经过放射照射，也未用于筛选期活检（若受试者仅有1个可测量病灶时，可接受针吸细胞学或穿刺活检检查进行基因状态确认，但作为基线的影像学检查需在穿刺检查至少7天后进行）；②可以准确测量，基线期最长径≥10mm（如果为淋巴结，要求短轴≥15mm）；③CT或MRI检测均可，但后续评价时需使用同一检测方法；

8.世界卫生组织（WHO）的体能状态评分（ECOG）为0-2；

9.预期寿命≥3个月；

10.对于绝经前有生育可能的妇女必须在开始治疗之前的7天内做妊娠试验（血清或尿液），且结果必须为阴性；

11.育龄妇女应在整个试验期间和末次给予试验药物后3个月内采用严格的避孕措施避孕；男性受试者应在整个试验期间和末次给予试验药物后6个月内采用严格的避孕措施且无捐精行为；

12.患者能够理解并按计划进行访视、治疗、实验室检查以及其他的研究程序。

5. 排除标准（必须全部不符合）

1.首次用药前14天内患者曾在前一治疗方案或临床研究中使用过任何细胞毒性化疗药物；或患者停用任何靶向抗癌药物到首次用药前的时间不到该药的5个半衰期（厄洛替尼小于8天，吉非替尼小于10天，埃克替尼小于2天，阿法替尼小于8天）；或停用其他试验性药物或抗癌药物到首次用药前的时间不到该药的5个半衰期；

2.曾使用过第三代EGFR-TKI类药物（如AZD9291、CO-1686、HM61713、ASP8273、EGF816、迈华替尼、艾维替尼、艾氟替尼等）或其原料药、仿制药；

3.患者首次用药前4周内接受过重大手术（包含血管通路建立手术）；或试验药物首次给药前4周内接受大范围放射治疗或骨髓放疗超过30%；

4.患者正在使用（或者不能在首次服用FHND9041前至少1周内停药）CYP3A4强抑制剂或诱导剂或以抗肿瘤为适应症的中草药（见附表3）；

5.研究治疗开始时，既往治疗仍有未愈毒性反应，并且《不良事件通用术语标准（CTCAE）》级别超过1级（脱发除外），既往铂类治疗相关神经病变可以放宽到2级；

6.脊髓压迫或脑/脑膜转移的患者（无症状、病情稳定、研究治疗开始前不需要使用类固醇药物治疗至少4周者除外）；

7.有任何提示患有重度或未控制的全身性疾病的临床依据，例如研究者认为患者不适合参加试验，或者会影响患者对研究方案依从性的未控制高血压患者、活动性易出血体质患者、活动性感染如乙型肝炎（HBV-DNA≥1000cps/mL）患者、丙型肝炎患者、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者（研究者认为可以入组的乙型肝炎病毒携带者除外）；

8.任何影响患者吞服药物或口服吸收障碍的情况，例如：严重慢性胃肠道疾病、接受过胃肠道手术、难治性恶心或呕吐症状等；

9.符合下列任一心脏标准：在静息状态下，心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（QTc）>470msec（QTcB=QT/RR1/2，第1次异常时，在48h内复测1次，以2次平均结果计算）。各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，III度传导阻滞，II度传导阻滞，PR间期>250msec。可能增加QTc延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合征，家族史中一级亲属有长QT综合征或40岁前不明原因猝死，正在使用任何已知QT间期延长的药物（见附表6）；

10.有下列既往史：间质性肺病（ILD），药物性ILD，需要类固醇治疗的放射性肺炎，具临床证据的活动性ILD；

11.药物不能稳定控制的高血糖；

12.筛选前2周内接受输血者；

13.骨髓储备或器官功能不足，达到下列实验室数值：a)绝对中性粒细胞计数（ANC）<1.5×109/L；b)血小板计数（PLT）< 100×109/L；c)血红蛋白（Hb）<90g/L；d)若无明确的肝转移，丙氨酸氨基转氨酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）>2.5倍正常值上限（ULN），若有肝转移，ALT或AST>5倍ULN；e)若无明确的肝转移，血清总胆红素> 1.5倍ULN，若有明确的Gilbert 综合症（非结合型高胆红素血症）或肝转移，总胆红素>3倍ULN；f)血清肌肝（SCr）>1.5倍ULN，同时伴有肌酐清除率<50 mL/min（实测值，根据Cockcroft-Gault公式计算）；仅当SCr>1.5倍ULN时才需检查肌酐清除率进行确认。

14.患者有对试验药物活性成分或非活性辅料，化学结构与试验药物类似的药物或试验药物同类药物发生超敏反应的病史；

15.妊娠和哺乳期妇女；

16.患者存在其他恶性肿瘤或最近5年内诊断过其他恶性肿瘤（基底细胞癌或者宫颈乳腺原位癌除外）；

17.研究者判定其它原因不适合参加本研究的患者（如：不愿意遵守研究的各项流程、限制和要求；曾行同种异体骨髓移植；并存其他恶性肿瘤等）。

6. 研究者信息