Gastroenterology｜复旦大学贺福初院士/丁琛/侯英勇/沈坤堂：通过蛋白质组学特征，确定胃肠道间质瘤的临床相关亚群

胃肠道间质瘤(GIST)是最常见的胃肠道间质肿瘤，具有较高的转移率和复发率，年发病率约为每百万人10-15例。GIST复发率高，术后5年总生存率(OS)为54%。虽然性别不是GIST的独立预后因素，但男性发病率略高，且预后较差。胃肠道间质瘤发生在胃肠道的任何地方(胃:50-60%，空肠和回肠:30-35%，十二指肠:4-5%，结肠和直肠:5%，食道:<1%)。在基因组上，受体酪氨酸激酶KIT和PDGFRA是大约90%的GIST的驱动突变。作为转移性GIST的标准一线治疗方法，伊马替尼治疗的有效性取决于GIST的位置。探索与药物疗效相关的机制对于提高未来患者的生存率至关重要。

几种风险分层系统，包括美国国立卫生研究院(NIH)共识标准、修改后的NIH共识标准和世界卫生组织(WHO)共识标准，已被用于临床评估GIST的恶性潜能。风险分层系统中使用的主要变量包括肿瘤大小、位置和有丝分裂计数。然而，目前的风险分层仍然不足，探索分子亚型对改善GIST患者预后具有重要意义。

2023年11月21日，复旦大学贺福初院士、丁琛、侯英勇及沈坤堂合作于期刊Gastroenterology发表题为“Proteomic characterization identifies clinically relevant subgroups of gastrointestinal stromal tumors”的研究论文，该研究利用蛋白质组学特征确定了胃肠道间质瘤的临床相关亚群。

蛋白质组学分析揭示了不同部位或不同组织学分级间质瘤分子特征的差异。MAPK7被鉴定并在功能上证实与GIST中的肿瘤细胞增殖有关。综合分析显示，SQSTM1表达的增加抑制了患者对甲磺酸伊马替尼的反应。蛋白质组学分型鉴定出四组具有不同临床和分子特征的肿瘤。功能实验证实SRSF3促进肿瘤细胞增殖，导致预后不良。

图1. 该研究机理模式图

免疫系统在肿瘤监测和进展中起着重要作用。虽然胃肠道间质瘤的免疫疗法尚处于早期发展阶段，但仍具有治疗潜力。有必要进一步分析GIST中肿瘤浸润免疫细胞的异质性，发现异质性的机制，并结合其他分子治疗来优化肿瘤的根除。

该研究对193个GIST肿瘤和127对非肿瘤邻近组织(NATs)进行了综合蛋白质组学和磷蛋白质组学数据集，提供了系统GIST生物学过程的综合报告。该综合分析将患者分为四个不同的组，具有不同的PFS。此外，在根据修改后的NIH共识标准或WHO共识标准对患者进行分层后，蛋白质组学聚类仍然与高危患者的预后密切相关，这支持了蛋白质组学聚类策略的可靠预后预测，并表明该策略可能有助于进一步细化患者复发的风险分层。该研究提供了宝贵的数据资源，并强调了GIST的潜在治疗方法。

注：文中插图源于 Gastroenterology

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