专栏名称: 医械圈的哪点事

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【探讨】关于有源医疗器械使用期限技术审查指导原则的学习和探讨

医械圈的哪点事 · 公众号 · 医学 · 2018-10-06 07:00

正文

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导读

○ 2018年9月28日，国家药监局及医疗器械技术审评中心发布公开征求《有源医疗器械使用期限技术审查指导原则》征求意见稿，进一步规范了有源医疗器械使用期限资料要求，提高技术审评工作的质量和效率。征求日期截止2018年10月27日。

联系人：杨鹏飞、郑晨
　　电话：010-86452601，010-86452606
　　电子邮箱：[email protected]，[email protected]

○ 我们根据我们自己的理解和借鉴同行见解及政策解读，特别整理此文，旨在希望能帮助从事与说明书编写及管理朋友们更好管控企业的说明书及标签。欢迎加入我们平台，共同学习和交流，如有不对之处，还望朋友指正！

本指导原则更好地帮助企业正确理解和做好产品的寿命评价。我们对征求意见稿的关键内容进行了整理分析，欢迎感兴趣的朋友们可加入我们平台一起交流和讨论。

一、适用范围：

按照我国相关医疗器械法规关于产品使用期限及有效期的要求，医疗器械生产企业应在注册资料中提供产品的使用期限及相关的验证资料。本指导原则适用于有源医疗器械，既包括有源非植入类器械（除独立软件），也包括有源植入类医疗器械。

本指导原则的范围主要针对有源医疗器械，既包括植入和非植入，为何不含独立软件，是因为独立软件的有效期无法评估。

二、基本定义：

有源医疗器械使用期限定义：保持产品预期用途，且可通过风险管理保证产品安全有效的期限。
失效日期是有效期的终止，该时间节点之后，医疗器械的安全有效性将不能被保证。有源医疗器械使用期限自器械形成终产品之日起至失效日期止，既要考虑器械使用前的时间段，也要考虑器械使用后的时间段。有源医疗器械预期使用期限：医疗器械生产企业在产品销售前确定的保持产品预期用途，且可通过风险管理保证产品安全有效的预期期限。

值得探讨的问题是器械形成终产品之日，到底企业该定哪一个日期为最终产品形成日期？是成品经检验合格日期？还是正式销售出货的日期？任何企业都有可能做库存备货，如果产品检验合格后，入库贮存一段时间后，才销售出去，那么，寿命的起始日期是出货日期还是发货日期？

从严格意义上，应该是成品形成并检验合格之日。企业做备货库存完全是销售预期行为的判定，与产品无关。企业应当正确判断和控制库存。遵守产品的形成之日。企业可通过风险管理保证产品安全有效的预期期限。

三、适用原则：

有源医疗器械的某一安全相关特性或所声称的性能可能随时间推移而退化，则该器械需提供“使用期限”。在分析产品可能退化的特性时，生产企业必须考虑风险分析的结果及风险缓解措施。通过采取措施，保证在使用期限内产品的安全有效性能不会降低到不可接受的程度。生产企业应在产品整个生命周期过程中通过风险分析动态评价产品的使用期限，安全性降低到风险不可接受的程度时，相关责任方（生产企业和或使用机构）应评估该风险并采取相应措施。
如果器械旨在治疗危及生命的疾病且性能易于退化（例如起搏器），则产品必须给出使用期限，且应保证在使用期限内失效率接近零。

适用原则不难理解，我们简单对某一安全相关特性或性能进行探讨：主要指某些关键器件或部件（例如变压器、熔断器、触摸屏等）直接影响产品寿命，则需提供寿命评估论证和相应的缓解措施，以保证可接受程度。

对于一些高风险产品，则应通过一系列风险分析及缓解措施，保证在期限内失效率接近零。

而产品寿命期的保证不单指企业，其使用机构等相关方也应按要求采取措施（例如维护、保养、定期检测等）

四、评价方式：

生产企业确定产品使用期限的方式一般有两种，一种为企业根据评价或经验预先设定期限值，通过多种方法进行验证证明预先设定值的合理性；另外一种为企业不预先设定期限值，通过多种方法最终确定产品的期限值

第一种方式主要指：企业在产品立项时，根据市场情况及况品综合分析，预设产品在市场上的寿命，例如设置为5年，在产品研制、选材等方面进行评估。并对输出的样品进行测试，对无法达到寿命的原材料或部件进一步研制和替换。最终达到预设期限，或降低预设期限。

第二种方式主要指：企业通过盲法等多种方法检测和验证，最终得出一个期限值，将这个值设为产品的寿命。

五、评价路径：

对于结构相对简单的有源医疗器械设备，可通过直接对整机进行验证的评价路径进行评价。可以对该设备进行使用状态列举，完整分析出临床使用的情况，直接进行整机的实时老化试验或者加速老化试验等。实验时需参考临床使用强度和使用环境的要求。
对于不适宜进行整机测试的复杂有源医疗器械设备或系统，可通过将设备分解为不同部件的评价路径对其进行评价。首先应详细分析系统与部件的关系，在此基础上通过不同的分解方式（如将系统分为关键部件及非关键部件、特征部件及非特征部件、可更换部件及不可更换部件、运动部件及非运动部件、电子部件及机械部件等）确定整机的使用期限。（详见图1）

大部份的有源产品都可通过直接对整机进行验证，但对于一些大型设备、拼装设备等结构比较复杂或者系统比较复杂的，采用整机验证则难以实现，所以，企业可进行拆解，分别进行验证，但同时应考虑其分析部件之间的关系，综合评估得出一个期限值。

六、影响因素：

使用期限不仅与设备相关，也与设备的使用环境、使用条件、使用者、患者/储存运输等多重因素相关，同时也与产品上市前的预期使用寿命的分析及上市后产品的监测、使用等其他变量相关（详见图2）。为了确定有源医疗器械的使用期限，必须综合考虑不同的影响因素。由于存在影响设备使用期限的因素有许多，生产企业可能无法控制所有因素，但如果考虑得当，可以使这些因素对设备性能的影响最小化。另一方面，没有一套详尽的标准同样适用于所有医疗器械，生产企业必须根据生产器械的特点，分析影响该器械的因素。
有源医疗器械使用期限的确定可考虑以下方面：如高完善性元器件等关键部件、使用频率和强度、运输储存及使用环境、清洗/消毒/灭菌、部件维护维修情况、经验数据及商业因素等。生产企业可通过对上述因素的分析确定产品的预期使用期限。另外，生产企业应在产品整个生命周期过程中通过风险分析动态评价产品的使用期限，当产品上市后在使用期限内未发生不可避免的风险，则维持上市前确定的使用期限；当产品上市后在使用期限内未发生不可避免的风险，经重新评估也可以延长上市前确定的使用期限；当产品上市后在使用期限内容安全性降低到风险不可接受的程度时，相关责任方（生产企业和或使用机构）应评估该风险并采取相应措施。在产品使用过程中，对产品的维修、维护和保养可能是必须的。

1、关键部件：关键部件的安全有效性能（例如电解质强度、电阻或电池电量等理化特性）是否会随时间退化？关键部件之间是否存在相互作用，导致实施预期功能的能力发生退化？不同生产制造过程或生产制造过程的改变是否对关键部件长期使用性能产生影响？

2、使用频率和强度：设备或部件使用期限的使用强度可包含产品临床正常使用情况或极限使用情况，例如正常/最大功率运行，正常/最大电压，正常/最大电流等情况，也可通过极限压力测试及单一故障测试对产品的使用强度进行验证。

对有源植入式医疗器械，如果该医疗器械配有植入式电源，则随机文件应提供有关信息以便估计当医疗器械被调整到生产企业规定的标称设定值和调整到实际临床应用最高消耗电流组合参数时电源的使用期限。

3、运输、储存及使用环境：评估设备和设备部件的使用期限时应考虑随机文件中所述的的极限运输及储存和使用环境条件，如温度、湿度、空气压力、可见光照、其他辐射、振动、冲击等环境及机械条件对其带来的腐蚀、老化、机械磨损或生物材料降解等影响。

而很多产品在评估寿命时，只纳入了产品正常使用的极限强度，未考虑运输、储存和环境对产品寿命的影响。本指导原则进一步完善了评估的分析条件。

4、清洗消毒

清洗和消毒是产品的使用中不可缺少的过程。该过程中的升温或干燥程序在多次应用后产生累积效应可能会对产品性能产生退化影响，生产企业应评估其对产品使用期限的影响。

5、包装灭菌

不同的灭菌方式（环氧乙烷灭菌、射线灭菌）和包装方式对产品的使用期限会产生不同的影响。除了评估其对产品的影响，还需要考虑各自的有效期特性。

6、经验数据

可通过国外上市产品或同类产品的使用经验数据分析推断出申报产品的使用期限。但应确保数据的充分性、真实性和无偏性。并提供分布情况和置信区间。

7、商业因素

商业因素包括销售策略、售后服务等，有些有源医疗器械的使用期限会根据上述因素而确定。例如定期上门更换某些耗材、换新等一些商业策略，以确保有效期。

七、评价方法：

对设备的使用期限进行评价时，首先应明确使用期限确定过程或其中各个阶段的完成单位；其次应制定设备的采样计划，包括收集设备/部件的目的、选取设备/部件的数量和选择标准以及要采样的批次；再次，制定组件、包装、灭菌和储存的评估计划，以确定是否上述内容的任何一个都有自己的单独的期限考虑，以及它们如何影响系统的使用期限；另外，需制定设备使用期限的具体评价方法

1、加速老化：对产品组成的关键器件/部件加速进行前瞻性研究，或者通过实时测试验证。

例如：预期机械臂在10年内伸缩10万次，那么可以通过10万次机械实验之后观察机械臂的状态得出结论。进行加速实验的部件，需制定加速实验的理论模型，给出加速因子的计算方法

2、同类产品对比研究：使用本产品或同类产品的经验进行回顾性研究，其须涉及样本的测试、投诉历史或公开文献的研究等。

通过部件对比要求包括：

基本信息应包括：名称，型号，规格，生产企业。

技术信息应包括：关键技术指标和工艺特点。这些技术指标应基于负荷实际，例如：电压，功率，电流，适用的占空比，部件性能指标，接口规范。

基准条件信息包括：使用气候环境（温度，湿度，气压），机械环境（振动耐受特性，碰撞耐受特性），临床参考使用强度等。

通过整机对比要求包括：

基本信息应包括：名称，型号，规格，生产企业。

技术信息应包括：关键技术指标和工艺特点。这些技术指标应基于负荷实际，例如：电压，功率，电流，适用的占空比，部分性能指标，主要的工艺名称，MTBF等。

基准条件信息包括：使用气候环境（温度，湿度，气压），机械环境（振动耐受特性，碰撞耐受特性），临床参考使用强度等。

3、MTBF：对产品/关键部件基于MTBF的可靠性分析方法、模拟测试方法或其他理论及仿真计算方法。

参考方法及概念包括：

平均故障间隔时间MTBF（mean time between failures 、
平均失效时间MTTF（mean time to failure 、
平均修复时间MTTR（Mean time to recovery 、
可用度（operational）、
故障频度 failure frequency、
加速寿命试验、
维修时间率

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