神经递质是神经免疫回路中的关键调节因子，与肿瘤进展有关。甲状腺髓样癌(MTC)是一种侵袭性神经内分泌肿瘤，表达神经递质降钙素基因相关肽(CGRP)，对化疗和放疗不敏感，免疫治疗的有效性尚不清楚。
因此，全面分析肿瘤微环境有助于有效治疗，并为CGRP在神经系统外的功能提供证据。
2024年7月19日，中山大学肖海鹏及刘贻豪共同通讯在
Nature Communications
在线发表题为
“
The neurotransmitter calcitonin gene-related peptide shapes an immunosuppressive microenvironment in medullary thyroid cancer
”
的研究论文，该研究
提供了对MTC免疫抑制微环境的见解，并提出CGRP受体作为潜在的治疗靶点。
该研究比较了MTC和乳头状甲状腺癌(PTC)的单细胞结构，发现MTC中CGRP的表达与树突状细胞(DC)的异常发育有关，其特征是cAMP相关通路的激活和高水平的Kruppel样转录因子2 (KLF2)，与肿瘤浸润性T细胞活性受损相关。
CGRP受体拮抗剂可以抵消CGRP对体外DC发育的不利影响。
神经免疫学是一个新兴的领域，它将神经系统和免疫系统这两个主要系统联系在一起。神经免疫学的最新进展表明，神经递质在癌症进展中具有促进肿瘤的功能。
例如，黑色素瘤中的伤害感受器神经元通过释放降钙素基因相关肽(CGRP)促进肿瘤浸润T细胞的衰竭。在口腔黏膜癌中，损伤感受神经可通过产生CGRP诱导肿瘤细胞的细胞保护性自噬。
尽管神经递质在调节肿瘤进展中的作用越来越受到关注，但目前关键证据主要来自体外和动物研究，这可能是由于难以获得人体样本和缺乏适当的疾病模型。
神经内分泌肿瘤(NETs)可能是研究神经递质在人类肿瘤中的潜在作用的合适模型。
NETs是一种上皮源性恶性肿瘤，常见于肺、胃肠道和甲状腺，可分泌多种激素和神经递质。甲状腺髓样癌(MTC)是一种起源于甲状腺滤泡旁细胞的NETs，其特征是分泌降钙素。多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)vandetanib和cabozantinib已被美国甲状腺协会推荐用于晚期MTC。虽然有研究发现TKIs可有效提高患者的总生存期，但最近的研究结果表明vandetanib和cabozantinib以及新一代高选择性TKI selpercatinib均可有效提高患者的无进展生存期，是否能提高患者的总生存期还有待观察。
但TKI治疗伴随不良反应发生率明显偏高(38.9-72%)，同时存在长期治疗耐药的共同问题，需要长期随访和更深入的机制研究。因此，研究新的MTC治疗靶点是至关重要的。
人甲状腺癌单细胞图像显示MTC低免疫浸润（图源自
Nature Communications
）
CGRP是降钙素的转录剪接产物，在肿瘤和MTC的外周血血清中发现。然而，关于CGRP如何影响MTC微环境的了解较少。
此外，尽管最近的一项研究已经阐明了MTC的基因组学和蛋白质组学特征，但对其微环境的理解仍然很大程度上不清楚。目前，对MTC免疫微环境的研究相对有限，主要是基于免疫组织化学(IHC)或多重免疫组织化学(mIHC)染色结果的研究，结论尚未达成共识。2017年的一项研究表明，MTC的PD-1阳性染色低，免疫浸润低。然而，Pozdeyev在2020年发表的一项使用mIHC的研究表明，MTC中49%的原发病变表现出免疫浸润(大多分散或聚集在肿瘤周围，14.6%的病例在肿瘤内观察到)，这认为MTC比以前的报道更具免疫学意义。
因此，更深入地了解MTC的免疫微环境，包括对免疫细胞组成、基因表达、细胞状态和细胞间相互作用的全面探索，将为神经递质CGRP对肿瘤及其微环境的影响提供直接的人体证据。更重要的是，阐明其潜在机制也有助于发现MTC的潜在治疗靶点。
研究对7例MTC患者和8例PTC患者的肿瘤、邻近正常甲状腺组织和外周血单核细胞(PBMC)进行了单细胞RNA测序分析，报告了MTC在单细胞分辨率下的免疫抑制微环境。恶性细胞分泌CGRP可以通过阻碍负调节因子Kruppel Like Factor 2 (KLF2)的下调来破坏瘤内树突状细胞(DC)的发育。
目前的研究提供了对MTC免疫抑制微环境的见解，以及神经递质CGRP对肿瘤影响的人类证据，提出CGRP受体是MTC有希望的治疗靶点。
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https://www.nature.com/articles/s41467-024-49824-7
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