Fcγ受体与免疫调节抗体：从机制到临床的全面解析

导读

近年来，肿瘤免疫治疗的突破让 “ 免疫检查点抑制剂 ” 成为公众关注的焦点。但许多人可能不知道，这些抗体药物的疗效不仅取决于其靶向结合能力，还与一个关键结构 ——Fcγ 受体（ FcγR ）密切相关。

Fc– Fc γ R 相互作用对肿瘤靶向抗体的活性至关重要，如利妥昔单抗、曲妥珠单抗和西妥昔单抗，其中肿瘤细胞的杀伤至少部分是由于这些机制。然而，我们对这些免疫调节抗体的这些相互作用如何增强抗肿瘤免疫的理解仍然知之甚少。因此，进一步了解评估 IgG 亚类、遗传多态性的影响，以及这些抗体作用机制的临床前和临床研究之间的转化，有助于我们进一步提高这些治疗药物的疗效。

- 02 -

什么是Fcγ受体？

抗体是免疫球蛋白超家族的成员，在结构上由两个结构域组成：负责抗原识别的结合结构域（ Fab ）和与 Fc 受体（ FcRs ）结合的 Fc 结构域。 Fab 包括轻链和重链的互补决定区（ CDR ），该互补决定区包含六个决定抗原识别的高可变区。 Fc 区由重链α链、δ链、ε链、γ链或μ链组成，分别存在于 IgA 、 IgD 、 IgE 、 IgG 和 IgM 中，定义了抗体同种型。 FcRs 有三种类型： I 型，包括典型的 Fc γ受体； II 型，其含有 C 型凝集素受体如 CD209 和 CD23 ；以及分别负责维持抗体半衰期和降解的细胞内受体新生 Fc 受体（ FcRn ）和 TRIM-21 。

Fc γ Rs 是一个结合单体和免疫复合物 IgG 的受体家族，可引发激活或抑制功能。这些受体参与驱动抗体效应器功能，包括抗体依赖性细胞毒性（ ADCC ）和 / 或抗体依赖性胞吞噬作用（ ADCP ）、抗原呈递以及趋化因子和细胞因子的释放。

在人和小鼠中，有三个受体家族。其中包括 Fc γ RI （ CD64 ）、 Fc γ RII （ CD32 ）和 Fc γ RIII （ CD16 ）。小鼠表达这三种受体，以及独特的高亲和力 Fc γ RIV （ CD16-2 ）。 Fc γ RI 、 Fc γ RIII 和 Fc γ RIV 被认为是激活受体，而 Fc γ RII 是抑制性的。

人和小鼠 Fc γ RI 、 Fc γ RIII 和 Fc γ RIV 通过一种含有免疫受体酪氨酸激活基序（ ITAM ）的衔接蛋白，即 Fc 受体γ链（ FcR γ）发出信号。人 Fc γ RIIa 和 Fc γ RIIc 是唯一在胞内尾部含有内源性 ITAM 的 Fc γ Rs ，不需要衔接蛋白来发出信号。 Fc γ RIIb 通过与免疫复合物结合并通过内源性细胞内免疫受体酪氨酸基抑制基序（ ITIM ）发出信号，抑制通过激活 Fc γ Rs 介导的抗体效应器功能。

结构决定命运：Fc γ R与IgG亚型的选择

FcγRs根据其结合单体或IgG免疫复合物的能力分为高亲和力和低亲和力。亲和力高于10 ⁷ /M ^-1 的FcγRs 可以结合单体和IgG免疫复合物，被认为是高亲和力的；而FcγRs的亲和力低于10 ⁷ /M ^-1 只能与IgG免疫复合物结合，被认为是低亲和力。人hIgG1、hIgG3和hIgG4与所有FcγRs结合，而hIgG2与除FcγRI和FcγRIIIb外的所有FcγRs结合。小鼠mIgG1仅与mFcγRII和mFcγRIII结合，mIgG2a/c和mIgG2b与所有FcγRs结合，而mIgG3仅与mFcγRI结合。但在体内，这些受体的亲和力受到多种变量的影响，如抗体-抗原比率、免疫复合物的大小和受体的位置。

IgG亚类对FcγRs的不同亲和力和每个FcγR的细胞表达水平被用于定义引发“弱”或“强”抗体效应功能的可能性，这被称为激活抑制（ A/I ）比率。通常，具有hIgG1主链的治疗性抗体用于激活FcγRs并清除靶细胞。相反，hIgG2和hIgG4抗体用于阻断受体-配体相互作用，而不参与激活FcγRs，因为它们对FcγRs的亲和力相对较低。然而，hIgG2和hIgG4仍然具有结合激活的FcγRs的能力，可能在意想不到的情况下驱动效应器功能。由于FcγRIIa和FcγRIIIa主要在NK细胞、粒细胞和巨噬细胞上表达，它们被认为是人类IgG的主要效应细胞。在小鼠中，当需要抗体效应器功能时使用mIgG2a，而当阻断靶的生物活性时使用mIgG1。mIgG2a的治疗性抗体需要与髓系细胞上的高亲和力小鼠FcγRs、mFcγRI和mFcγRIV结合，以清除靶标。