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在CTLA-4的研究上，BMS的造诣颇深，开发出了Abatacept和Lpilimumab两款经典药物，分别用于治疗自身免疫性疾病和肿瘤。
CTLA-4自免和癌症“一体两面”的思路在PD-1上同样适用。
实际上，当前的抗肿瘤药霸主K药的诞生，从一定程度上来说也是在这个思路“阴差阳错”的结果。
2003年，荷兰的制药公司Organnon试图开发一款用于治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病PD-1激动剂，这一方向上Organnon未能成功，但柳暗花明又一村，找到了一款PD-1抑制剂，这便是K药的前身。
如今，在抗抗肿瘤领域，PD-1已经取得了巨大的成功，而在自免领域，仍然是道阻且长。
PD-1激动剂能否在自免赛道闯出一条路？
2023年5月，礼来宣布其PD-1激动剂Peresolimab治疗RA的临床2a期试验达到了主要终点，即在第12周时，700mg
Peresolimab组患者DAS28-CRP评分（基于C反应蛋白水平的28个关节疾病活动评分）相较于基线的改变显著强于安慰剂组。
同时也达到了部分次要终点，即在ACR20（较基线实现20%缓解的患者比例）响应方面，700毫克剂量组相对于安慰剂组更具优势。
但其他次要终点ACR50和ACR70响应方面并无显著优势，安全性方面也没有明显的优势，副作用发生率与安慰剂组相当。
礼来当时表示，该试验结果支持进一步探索Peresolimab在RA以及更多自免疾病中的潜力。
值得一提的是，即便这项2a期临床结果并非大获全胜，但也是PD-1激动剂能够有效治疗自免疾病的首个临床证据，在当时也掀起了一定的波澜。
但好景不长，礼来最终还是放弃了Peresolimab在RA领域的开发。
当地时间2024年10月30日，礼来发布2024Q3财报的同时，更新了研发管线，可以看到，处于治疗RA临床2期的Peresolimab被移出了研发管线。
礼来发言人对此表示，“
礼来在分析了Peresolimab的总体获益和风险情况后，选择了放弃这项临床试验，Peresolimab未来的开发计划目前还没有做出任何最终决定。
”
Peresolimab作为自免领域研发进度最快的PD-1激动剂，被礼来“打入冷宫”，也无疑再次给这一赛道泼了一盆冷水。
另一家开发PD-1激动剂的biotech公司Anaptysbio，受此消息影响，股价大跌27.99%。
PD-1抑制剂引领了肿瘤免疫的快速发展，但“硬币的另一面”，PD-1激动剂则在自免领域浮浮沉沉，刚出现了一点星光现如今也已经被掐灭了。
除了礼来之外，还有包括
默沙东、吉利德、BMS、强生、BI
等MNC在PD-1激动剂的布局上投入了真金白银，但目前来看，还未溅起什么水花。
2021年2月，手握K药的默沙东也试图闯一闯PD-1激动剂赛道，以约18.5亿美元的总金额收购了Pandion，从而获得了两款PD-1激动剂PT627和PT001，前者具有水溶稳定性，可以全身给药，后者则可以局部给药。
综合默沙东产品管线和ClinicalTrials来看，
默沙东尚未将两款PD-1激动剂推进至临床阶段。
在默沙东之后，吉利德在2022年8月以约4.05亿美元收购了MiroBio，根据bioSeedin当时的报道PD-1宝刀未老，BTLA另辟蹊径，吉利德4亿美元收购自免管线显示，吉利德本次收购的核心资产之一便是PD-1激动剂MB151，收购时已经处于IND阶段。
似乎是受到礼来2023年5月发布的临床数据影响，
吉利德在收购一年以后，终于将MB151（GS-0151）推进了临床1期，适应症同样为RA
，目前尚未公布任何临床数据。
Celgene在被BMS收购时，与Anaptysbio正在合作开发一款
PD-1激动剂CC-90006，不过最终BMS也是暂停了这个项目
。
强生目前是继礼来之后，在PD-1激动剂领域走的最快的MNC，根据强生官网产品管线显示，
PD-1激动剂JNJ-4703正处于治疗特应性皮炎的临床2期试验和治疗RA的临床1期试验中
。
自免药物一直是强生的核心收入板块，Remicade、Stelara、Tremfya、Simponia等产品都为其贡献了大量的收入。对于强生来说，PD-1激动剂或许在未来也有望成为自免板块的中坚力量。
此外，
BI也有一款PD-1抗体正在自免领域探索，目前处于临床1期。
以上总的来说，默沙东、吉利德、BMS、强生、BI已经在布局上投入了不少时间和金钱，且已有部分管线已经推进到了临床阶段，不过暂时仍没有取得突破。
除了MNC外，部分biotech在PD-1抑制剂内卷的背景下，也差异化的布局了PD-1激动剂，其中最值得关注的便是上文提到的Anaptysbio。
Anaptysbio的核心管线之一是PD-1激动剂Rosnilimab，
正处于治疗RA的临床2b期试验中，以及治疗溃疡性结肠炎的临床2期试验中。
随着礼来暂时放弃了Peresolimab的研发，Rosnilimab也成为了最有希望的PD-1激动剂，但需要注意的是
，Rosnilimab此前治疗斑秃的临床2期试验并未成功，是否会成为后续RA和UC适应症的伏笔，还需要靠更多的临床数据来验证。
同时，手握自免新王度普利尤单抗的
赛诺菲，在今年8月主动入股了Anaptysbio
，押注rosnilimab，成为了最新一家拥抱PD-1激动剂的MNC药企。
此外，近期从Versant
Ventures、TPG、GV等大佬手里
获得了1.68亿美元投资的Santa
Ana Bio
，也有一款PD-1激动剂SAB03，正处于IND申请阶段。
两家biotech公司的PD-1激动剂资产在短时间内接连获得了资金的关注，或许也是一个爆发早期的微弱信号，不过目前PD-1激动剂在自免赛道的未来，暂时还没法定夺。
回看国内，PD-1激动剂与PD-1抑制剂的研发强度完全背离，市场基本处于空白地带，即便是考虑到国内外自免市场的差价，但理应也不应如此…
注：资料转载自
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