突破性研究：Cell杂志报道科研人员开发工程化共生菌实现鼻至脑药物递送

细胞与基因治疗领域 · 公众号 · · 2025-02-07 11:36

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血脑屏障是由脑微血管内皮细胞、基底膜、星形胶质细胞足突等组成的高度选择性屏障。血脑屏障可以阻止大多数大分子药物，以及部分亲水性药物进入大脑，是脑部疾病治疗的主要障碍之一。鼻腔与中枢神经系统通过嗅觉通路存在直接的解剖连接。鼻内递送的药物分子可以通过嗅觉粘膜中的细胞间隙，或经嗅觉神经细胞及支持细胞主动运输，绕过血脑屏障快速进入大脑。

肠脑轴 （Gut-Brain Axis）是近年来的研究热点之一，揭示了人体微生物群系对大脑功能的潜在影响。相比之下，鼻腔微生物群系对大脑的影响尚未被深入研究。这些鼻腔微生物可能与嗅觉粘膜存在复杂的互作机制，并可能通过自身或其代谢物，经嗅觉通路影响大脑功能。

2025年2月5日，新加坡国立大学杨潞龄医学院 沈浩晟 博士与 Matthew Chang 教授团队在 Cell 期刊发表研究论文 " Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery "。该研究 揭示共生植物乳杆菌 （ Lactobacillus plantarum ）可通过其表面寡肽捕获蛋白识别嗅觉粘膜表面的N-乙酰硫酸乙酰肝素分子，从而区分呼吸道与嗅觉粘膜，并在小鼠嗅觉粘膜上实现特异性固着。此外，研究团队利用工程化植物乳杆菌作为载体，使其分泌荧光或药物分子，并通过嗅觉粘膜递送至小鼠大脑的嗅觉系统，从而实现示踪或治疗效果。

在该研究中，作者首先通过细胞实验筛选出一株对嗅觉粘膜表面标志分子N-乙酰硫酸乙酰肝素具有高结合力的植物乳杆菌。进一步通过免疫共沉淀实验发现，该菌表面的一系列寡肽底物结合蛋白（OppA）对N-乙酰硫酸乙酰肝素具有较高的亲和力。

紧接着，作者评估并表征了该植物乳杆菌在小鼠鼻腔内对嗅觉粘膜的固着能力。研究团队使用异硫氰酸荧光素（FITC）对植物乳杆菌进行标记，并通过活体成像系统观察其在小鼠鼻腔内的定植情况。结果显示，在鼻内灌菌24小时后，植物乳杆菌主要聚集于嗅觉粘膜区域，而非呼吸道粘膜。进一步研究发现，敲除部分寡肽底物结合蛋白（OppA）会显著降低该菌在嗅觉粘膜的定植和固着能力，验证了OppA在该过程中发挥的关键作用。

研究发现，经FITC标记的植物乳杆菌可缓慢释放FITC，因此研究团队将FITC作为示踪分子，以表征植物乳杆菌分泌药物分子在嗅觉通路中的扩散路径。在连续3天对小鼠进行鼻内灌菌后，小鼠鼻腔切片显示嗅觉粘膜下方的固有层出现大量FITC的积累。随着灌菌时间延长，在连续7天和14天鼻内灌菌后，研究人员观察到FITC通过固有层及其上方的颅骨筛板，成功进入大脑嗅球。上述结果表明，植物乳杆菌在鼻内给菌后，能够特异性固着于小鼠嗅觉粘膜，并释放其携带的药物分子，从而利用嗅觉通路进入小鼠大脑，为靶向中枢神经系统的鼻至脑递送提供了新的可能性。

此外，该研究通过基因编辑植物乳杆菌，使其分泌三种不同的食欲调节多肽，并评估其在肥胖防治中的作用。在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中，连续8周每日鼻内给予工程化植物乳杆菌后，相较于野生型菌株，小鼠的进食量、体重增长、脂肪积累均显著减少，同时血糖水平、葡萄糖耐受性及脂肪肝症状得到明显改善。此外，研究还比较了工程菌与重组多肽的治疗效果。在每日鼻内给予的情况下，重组多肽与工程菌表现出相当的抗肥胖疗效；但在减少剂量、改为隔日给药后，工程菌仍能维持相同的疗效，而重组多肽则无法持续抑制小鼠肥胖。这一结果表明，工程菌能够在嗅觉粘膜定植，并通过嗅觉通路向大脑提供持久的治疗效果，从而在肥胖干预中展现出更优的稳定性和持续性。

综上，该研究首次验证了鼻腔微生物可直接影响宿主脑功能及行为特质的可能性。基于此，研究团队利用工程化植物乳杆菌作为载体，实现了对嗅觉粘膜的特异性识别与固着，并通过鼻至脑通路靶向递送药物至中枢神经系统。这一策略为脑部疾病的精准治疗提供了全新的思路和技术支持。