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Immunity | Notch信号揭开“沉睡”巨噬细胞的秘密：重新定义脂肪性肝病炎症反应的新篇章

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-10-02 10:29

正文

一场关于免疫细胞的“变形记”正在掀开医学界对于代谢性肝病的理解和治疗新篇章。2024年9月23日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所Florent Ginhoux教授团队在Immunity上发表了文章Notch signaling regulates macrophage-mediated inflammation in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，揭示了Notch-RBPJ信号在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中对巨噬细胞命运的神秘调控。研究首次描绘了炎症“操盘手”——巨噬细胞在肝脏微环境中如何在健康守卫者与疾病推动者之间“换位”，这为开发创新性治疗策略提供了全新启示。

MASLD，这个看似“沉睡”的隐形杀手，全球已约有12亿人正在悄悄遭受其折磨。从最初的单纯性脂肪肝到炎症加剧的脂肪性肝炎（MASH），再到肝硬化甚至肝癌，这一路充满了复杂的代谢信号“密谋”和炎症反应的恶性“共谋”。肝脏中的巨噬细胞——这些曾经只被看作“垃圾回收者”的细胞，如今被赋予了新的使命。它们的身份究竟为何发生转变？Notch信号成为解开谜团的关键线索。

研究团队以单细胞转录组测序、谱系追踪以及条件性基因敲除小鼠模型为“显微镜”，深入到巨噬细胞的命运分水岭。他们发现，这些看似不起眼的免疫细胞在Notch信号的调控下，经历了一场跨越健康和病理的“变形”。当Notch-RBPJ信号被激活时，巨噬细胞如同被施加了某种神秘的“魔法”，迅速从安抚性的KCs转化为散布炎症火种的“煽动者”。而当RBPJ通路被抑制时，巨噬细胞的角色又瞬间切换为和平“守护者”，它们不再参与破坏，反而通过调控Ly6C^lo单核细胞的分化和功能，拯救了肝脏的微环境平衡。

更为有趣的是，研究发现，Notch信号仿佛是一种微妙的“时间魔法师”，它控制了巨噬细胞在肝脏中的空间定位和生存周期。在MASH的早期阶段，那些募集而来的Ly6C^hi单核细胞迅速分化为短寿命、极具攻击性的Clec4e⁺巨噬细胞，它们在疾病“战场”上如同急先锋一般掀起炎症狂潮。而仅有少部分幸运儿逃过“短命”宿命，蜕变为抗原呈递的C1qc⁺巨噬细胞和负责脂质代谢的Spp1⁺巨噬细胞，最终定植为在肝小叶中央“据守”的MoKCs。这种复杂的分化路径，宛如一场充满命运感的细胞迁徙。

而当研究人员大胆地使用RBPJ拮抗剂介入时，这一切神奇地发生了改变：病变肝脏的病理学表现显著好转，炎症、纤维化和胆固醇代谢的混乱状态被平息。这个信号通路就像一个神奇的“开关”，在调节着巨噬细胞在战斗与和平之间的角色转变。这个发现，犹如在代谢性肝病的复杂迷宫中点亮了一盏明灯，让研究者们看到了摆脱这一“全球健康困境”的希望曙光。

这项研究的突破不仅刷新了我们对MASLD中巨噬细胞功能的理解，也为未来的精准治疗打开了全新的大门。Notch-RBPJ信号被视为巨噬细胞命运的“钥匙”，而如何巧妙地运用这把钥匙去开启通向健康的“大门”，将成为未来治疗MASLD的崭新方向。

论文的共同第一作者为上海交通大学医学院上海市免疫学研究所的博士后研究员郭薇和李子逸，Florent Ginhoux教授及苏冰教授为本文的共同通讯作者。

Florent Ginhoux教授，担任上海交通大学医学院期附属瑞金医院广慈客座教授，致力于肿瘤中髓系细胞发育与功能研究。从2016年至今被评为Web of Science “全球高被引科学家”，近三年内在Cell、Nature、Science、Nature Immunology、Immunity和Science Immunology等杂志发表多篇研究论文。单核-巨噬细胞是肿瘤微环境中主要的免疫细胞群体，和微环境中其他细胞类群具有广泛的交流，在调控肿瘤免疫微环境中起到关键作用，是有价值的肿瘤免疫治疗靶标。靶向这些细胞需要对其发育过程和重编程机制有深入的了解，我们将从发育学角度出发，使用谱系示踪模型、单细胞测序、空间转录组测序和临床队列等多组学手段来深入研究这些科学问题，以期开发靶向这些细胞的肿瘤治疗方案。Florent Ginhoux教授与瑞金医院副院长沈柏用教授联合招聘博士后等有志于科研的人才，有意者请将简历（英文）进行投递。应聘理由请注明应聘博士后。应聘材料将予以保密。

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