专栏名称: ioncology

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守护心灵之窗——ADC相关眼毒性的临床管理策略

ioncology · 公众号 · · 2025-01-09 18:05

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编者按： 抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体与强效细胞毒性药物通过化学连接子偶联而成。近年来，ADC已经在乳腺癌、肺癌、宫颈癌等多个实体领域带来了治疗变革。掌握不同ADC的不良反应是为患者提供个性化治疗管理的重要保障。Raheem F等人发表的综述 ^[1] ，介绍了不同新型抗肿瘤药物的眼毒性，本文总结了其中ADC相关的眼毒性研究进展和临床处理策略。

理论上ADC具有较高的特异性，但仍可导致一定的非靶向或靶向性相关毒副作用，包括眼部不良事件（Ocular Adverse Events，OAEs）这类较为少见的不良事件。ADC的眼毒性机制较为复杂，包括非特异性摄取、游离毒素释放和扩散、抗原表达、旁观者效应、载药物理化学特性等。例如，SN-38的毒性可能与其在系统循环中的释放有关，比如眼部等组织可能对SN38的拓扑异构酶抑制作用敏感 ^[2] 。目前，美国FDA已对一些ADC药物发布了关于眼毒性的黑框警告，包括Enfortumab vedotin、Mirvetuximab soravtansine和Tisotumab vedotin。这些药物的眼毒性特征和处理策略各不相同。

Enfortumab Vedotin

Enfortumab vedotin（EV）是一种由抗Nectin-4单克隆抗体与单甲基奥瑞他汀E（MMAE）细胞毒性药物通过可被蛋白酶剪切的连接子偶联而成的ADC。该药物于2019年获得FDA批准用于治疗转移性尿路上皮癌。EV的眼毒性发生率高达46%，最常见的症状为干眼症，可能影响高达36%的患者；其他眼部毒性包括角膜炎、视力模糊和角膜缘干细胞缺乏；与帕博利珠单抗联合使用时，任何级别的OAEs包括干眼（35.6%）、视力模糊（11.1%）和角膜疾病（2.2%），所有事件均为1/2级严重性；EV引起的眼部毒性中位发病时间为1.9个月 ^[3-4] 。在乳腺癌领域，今年ASCO报道的EV-202研究显示，EV用于HR+/HER2-晚期乳腺癌和晚期三阴性乳腺癌（TNBC）客观缓解率（ORR）分别为15.6%和19% ^[5] ，显示了积极的抗肿瘤活性，但该研究未报道眼毒性相关不良事件的数据。

处理策略： 临床医生可以考虑使用预防性人工泪液来预防干眼症。根据眼科检查的需要，可以考虑使用眼科局部类固醇治疗干眼症和其他眼部疾病。与其他ADC不同，目前对于接受EV治疗的患者没有推荐使用预防性眼药水或常规眼科检查。

Mirvetuximab Soravtansine

Mirvetuximab soravtansine（MIRV）是一种靶向于叶酸受体α（FRα）的ADC，载药为抗微管DM4细胞毒性药物，通过可裂解的连接子偶联而成。MIRV于2022年获得FDA加速批准，用于治疗FRα阳性、铂类药物耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。在SORAYA研究中，MIRV导致52%的患者出现任何级别的视觉障碍，最常见的是视力模糊（所有级别41%；3级6% ）和角膜病变（所有级别29%；3级8% ；4级1% ） ^[14] 。其他报告的眼部毒性包括干眼（所有级别25%；3级2% ）、畏光（所有级别13%；3级0% ）、白内障（所有级别18%；3级3% ）和眼痛（所有级别10%；3级0% ） ^[6] 。

处理策略：

输液前一天：使用类固醇眼药水（例如：地塞米松0.1%，泼尼松龙1%）；每天在每只眼睛滴入1滴，共6次。

输液当天及输液后3天（第1—4天）：继续使用类固醇眼药水（例如：地塞米松0.1%，泼尼松龙1%）；每天在每只眼睛滴入1滴，共6次。

输液后（第5—8天）：继续使用类固醇眼药水（例如：地塞米松0.1%，泼尼松龙1%）；每天在每只眼睛滴入1滴，共4次。

治疗期间持续进行以下护理：在基线时、每两个周期进行8个周期的视力和裂隙灯眼部检查，并根据临床需要进行。避免眼部刺激物和隐形眼镜。在治疗期间，每天至少4次并根据需要使用无防腐剂的润滑眼药水。使用类固醇眼药水时，与其他眼药水（包括润滑眼药水）的使用时间间隔至少10分钟或更长时间。对于不能耐受1%泼尼松龙中防腐剂的患者，可以使用其他类固醇眼药水替代（例如，地氟雷他定0.05%）。

Tisotumab Vedotin

Tisotumab vedotin（TV）是一种靶向于抗组织因子的ADC，具有可裂解的连接子和MMAE载药。TV于2021年获得FDA加速批准，用于治疗复发或转移性宫颈癌。在innovaTV 204试验中，53%的患者出现OAEs，大多数患者经历轻度至中度的毒性。最常见的眼部事件为1/2级结膜炎和干眼，分别发生在26%和23%的患者中。角膜炎、视网膜出血和溃疡性角膜炎较为罕见，分别发生在11%、1%和2%的患者中。中位发病时间为1.4个月（第2周期后），86%的眼部事件在最后一次给药后30天内可得到解决 ^[7] 。TV的剂量爬坡研究采取了预防性血管收缩剂、类固醇、润滑眼药水和冷疗等措施，将结膜炎的发生率从80%降低到60% ^[8] ，强调了在实践中遵循该计划的重要性。

处理策略：

患者需要在TV输液前约10分钟使用类固醇眼药水（例如：地塞米松0.1%，泼尼松龙1%）；且在TV输液前应立即使用缩血管眼药水（例如：溴莫尼定0.2%，四氢唑啉0.05%）。

在输液期间，患者应在双眼及鼻梁上敷上冷敷包（约2℃）。

输液后，患者应保持冷敷包约20分钟。此后的第1、2、3天（即输液后72小时内）每天使用三次类固醇眼药水（例如：地塞米松）。

此外，治疗期间需要眼科提供基线时、每次输液前以及根据临床需要进行视力和裂隙灯眼部检查，患者应避免使用眼部刺激物和隐形眼镜，每天至少四次并根据需要使用无防腐剂的润滑眼药水，直至最后一次输液后30天。

总之，新型ADC正在加速研发和引入临床实践中，尽管与传统化疗相比具有较少的非靶向毒性，但此类新型药物仍可能影响健康组织，包括眼睛。未来需要进一步优化ADC研发设计，减少药物脱靶以及非靶向或靶向性的毒副作用。

参考文献

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[1]Raheem F, Alsuhebany N, Hickey Zacholski E, et al. Ocular toxicities associated with antibody drug conjugates and immunotherapy in oncology: clinical presentation, pathogenesis, and management strategies. Expert Opin Drug Saf. 2023;22(10):921-928. doi:10.1080/14740338.2023.2251380

[2]Nguyen TD, Bordeau BM, Balthasar JP. Mechanisms of ADC Toxicity and Strategies to Increase ADC Tolerability. Cancers (Basel). 2023;15(3):713. Published 2023 Jan 24. doi:10.3390/cancers15030713

[3]Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, et al. Enfortumab vedotin in previously treated advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(12):1125–1135. doi: 10.1056/NEJMoa2035807

[4]Hoimes CJ, Flaig TW, Milowsky MI, et al. Enfortumab vedotin plus pembrolizumab in previously untreated advanced urothelial cancer. J Clin Oncol. 2023;41(1):22–31. doi: 10.1200/JCO.22.01643

[5]Antonio Giordano, et al.Enfortumab vedotin (EV) in triple-negative breast cancer (TNBC) and HR+/HER2- breast cancer (BC) cohorts of EV-202.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 1005)

[6]Corbelli E, Miserocchi E, Marchese A, et al. Ocular toxicity of mirvetuximab. Cornea. 2018;38(2):229–232. doi: 10.1097/ICO. 0000000000001805

[7]Coleman RL, Lorusso D, Gennigens C, et al. Efficacy and safety of tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6):

a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021 May;22(5):609–619. Epub 2021 Apr 9. PMID: 33845034. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00056-5

[8]Kim SK, Ursell P, Coleman RL, et al. Mitigation and management strategies for ocular events associated with tisotumab vedotin. Gynecol Oncol. 2022;165(2):385–392. doi: 10.1016/j.ygyno.2022.02.010

材料编码 CN-20250102-00006

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