罕见病小课堂第二十八期：特发性低促性腺素性性腺功能减退症

郑大一附院生殖与遗传专科医院 · 公众号 · · 2024-08-31 21:00

正文

特发性低促性腺素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH），是由先天性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）合成、分泌和作用障碍引起的疾病，表现为不孕不育，青春期不发育或部分发育。该疾病具有显著的遗传、临床异质性。该疾病于2018年5月被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。

根据有无嗅觉异常分为 卡尔曼综合征 （Kallmann syndrome，KS）和 嗅觉正常的低促性腺激素性性腺功能减退症 （normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，nIHH）。

致病原因

国外数据显示，IHH总体发病率为1/100000～10/100000；女性较男性低。目前认为其病因与参与GnRH神经元发育、迁移及嗅球发育相关的基因突变相关，目前已明确20余种基因突变可导致IHH，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、 GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、 SOX2、FEZF1等。对有家族史的患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因突变。例如，KAL1突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查，约1/3患者可找到突变基因。近年来，每年发现1～2种IHH新致病基因。

临床表现

1. 第二性征不发育和配子生成障碍 男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。

2. 骨骺闭合延迟 上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，易患骨质疏松症。

3. 嗅觉障碍 因嗅球和嗅束发育异常，40％～60％IHH 患者合并嗅觉丧失，不能识别气味。

4.其他表现面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像运动等。

临床诊断

男性骨龄＞12岁或生物年龄＞14岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”。女性到14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正常”。且找不到明确病因者，拟诊断本病。因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此IHH的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查，对暂时难以确诊者，应随访观察，以明确最终诊断。

预防与治疗

1.对于男性患者，治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式 GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。

2.对女性IHH患者的治疗：无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式GnRH治疗。

如何从源头阻断

对于有特发性低促性腺激素性性腺功能减退症家族史且基因诊断明确的夫妇可利用试管婴儿胚胎植入前遗传学诊断技术助孕，从源头彻底阻断致病基因向子代传递。

郑大一附院生殖与遗传专科医院（生殖医学部、河南省生殖医学中心）创建于1997年，在中心创始人、学科首席科学家孙莹璞教授的带领下，经过26年发展，已经建设成为以生殖医学和遗传学为核心、辅助生殖技术和优生优育为医疗特色的大型综合诊疗中心。中心汇聚了生殖临床、胚胎培养、胚胎植入前遗传学诊断、遗传与产前诊断等多学科交叉的涵盖不孕不育诊疗和出生缺陷与罕见病防治等优势学科方向，形成了涵盖成人、新生儿、孕前、产前及植入前的出生缺陷与罕见病防控体系，集遗传咨询、细胞染色体核型分析、全基因组拷贝数变异检测、临床全外显子检测、携带者筛查、无创DNA检测、羊水遗传学检测、PGD技术为一体，可以一站式解决罕见病/遗传病患者生育与再生育难题。

胚胎植入前遗传学诊断（PGD）技术为我中心优势技术，自2006年获国家准入PGD技术以来，针对染色体病及单基因遗传病开展PGD试管婴儿技术，已完成PGD试管婴儿周期8000余例，其中省外病人占比超过30%，帮助2000多个遗传病家庭生育了健康宝宝，有效降低了遗传病患儿的出生率，为我国出生缺陷防控工作做出贡献。

参考文献：

1.罕见病诊疗指南（2019版）

2.特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识

罕见病小课堂第二十八期：特发性低促性腺素性性腺功能减退症

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