近日，美国总统唐纳德·特朗普（Donald Trump）在白宫举行的新闻发布会上，与科技界领导者甲骨文公司拉里·埃里森（Larry Ellison）、软银孙正义（Masayoshi Son
）
和OpenAI公司萨姆
·
奥尔特曼（Sam Altman
）
共同宣布了“星际之门计划”（
Stargate
Project）。
星际之门计划
将是甲骨文、OpenAI和软银集团的合资项目，将投资5000亿美元用于人工智能基础设施建设，计划创造超过10万个工作岗位。
甲骨文公司联合创始人拉里·埃里森在会上宣布了一项
人工智能驱动的肿瘤疫苗系统计划。他表示该系统可以在48小时内为癌症患者提供个性化治疗
，将成为星际之门计划5000亿美元AI基础设施的一部分。
埃里森表示，人工智能可用于
开发基于mRNA的个性化肿瘤疫苗和早期肿瘤检测
。他解释称，人工智能可以用来识别和分析血液中循环的微小肿瘤碎片，在对癌变细胞进行基因测序后，个体化的肿瘤疫苗可以在大约两天内开发出来。他表示：“一旦我们对肿瘤组织进行基因测序，就可以为每个人量身定制一种疫苗，让患者接种疫苗来对抗这种癌症。你可以在大约48小时内用人工智能机器人制造这种mRNA疫苗。”
在国内，AI制药处于什么样的发展状况？除了肿瘤疫苗，还有哪些潜在的医疗突破值得我们期待？面对AI制药和AI生产肿瘤疫苗的迅猛发展，传统制药行业是否会面临前所未有的挑战与转型压力？
随着mRNA技术平台在新冠疫情中大放异彩，多项基于mRNA技术开发的肿瘤疫苗也陆续进入临床阶段。
与可能受到HLA限制性和制备复杂等问题影响的多肽疫苗相比，mRNA编码抗原的机制具有显著灵活性，允许编码肿瘤抗原和/或免疫调节分子
。这种灵活性对于有效引发适应性免疫和先天免疫非常宝贵。
更重要的是，新冠一疫让人们看到mRNA技术不可思议的研发速度。一旦获得患者肿瘤基因的测序结果，即可快速设计个性化的mRNA肿瘤疫苗，在延长治疗窗口，控制肿瘤进展上将起到至关重要的作用。
肿瘤疫苗是一种免疫治疗方法，主要
利用肿瘤相关抗原（TAAs
）
和肿瘤特异性抗原
（
TSA
）
激活患者的免疫系统，激发特异性细胞免疫和体液免疫反应，杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长
。
▲ 肿瘤疫苗诱导的肿瘤免疫反应
Moderna在2024年与OpenAI达成合作，在其业务中部署了人工智能ChatGPT Enterprise，旨在加速药物开发。Moderna与默沙东合作开发的个性化肿瘤疫苗mRNA-4157（V940）目前正处于针对黑色素瘤患者的后期开发阶段。2023年8月，
Moderna
与科济药业合作，探索一种基于mRNA的癌症疫苗与后者的试验性CAR-T癌症疗法联用对抗胃癌和胰腺癌。
2024年6月，
Nature
的NEWS FEATURE栏目报道了题为“How personalized cancer vaccines could keep tumours from coming back
”
的文章。通过深入探索mRNA技术在癌症治疗中的应用，有望开发出一种安全、有效、个性化的新型癌症疫苗，为患者提供更为精准和温和的治疗选择，改善患者的生活质量和生存预期。同时，这也将
推动癌症治疗领域向个性化、智能化的方向发展
。
在
Nature
的这篇报道文章中，提及参加个性化mRNA疫苗临床研究患者—— 安吉拉（Angela），2020年，新冠时期，安吉拉每隔三周都要从家里驱车几十公里，到医院去接受一次疫苗的注射。
这个疫苗很特别，不是为了预防新冠，而是为了预防肿瘤复发。
当时
安吉拉
不到40岁便因长期过度日晒患上恶性皮肤癌——黑色素瘤，且已至中晚期。幸运的是，肿瘤未转移，可手术切除，但复发风险高达50%。面对困境，她选择加入一项个体化肿瘤疫苗二期临床试验，该疫苗依据患者肿瘤基因突变定制，并与PD-1免疫药物联用。尽管知晓临床试验成功率不高，且接种后会有短暂不适，如疲惫、皮疹、发热等，但她与家人毅然决定尝试。
2024年，安吉拉已完成治疗三年，健康状况良好，肿瘤未见复发迹象。她
成为全球首批成功采用“PD-1免疫药物+个体化肿瘤疫苗”联合辅助治疗的癌症患者之一
。
2024年6月，瑞金医院沈柏用教授团队在国际医学顶刊《细胞研究》（
Cell Research
）在线发表了mRNA肿瘤疫苗研究进展：在
全球范围内首次报道针对
KRAS
G12V
单靶点的mRNA肿瘤疫苗在实体肿瘤中的治疗效果
，为传统治疗无法耐受或者耐药的晚期肿瘤患者带来新希望。
本研究报告了两例
KRAS G12V
突变晚期肿瘤患者接受KRAS G12V mRNA疫苗与PD-1抑制剂联合治疗的案例。首例为86岁胰腺癌女性，未接受传统治疗，经三周期治疗后胰头病灶明显退缩，生活质量提升。第二例为69岁非小细胞肺癌男性，化疗联合免疫治疗后耐药且不良反应严重，转用九周期该联合疗法后肿瘤部分缓解，无明显不良反应。
▲ 沈柏用教授手术照
研究显示，单一新抗原单靶点mRNA疫苗对终末期患者有价值，相比多靶点个性化疫苗，其使用更及时，适用于治疗时间窗口有限的终末期患者。
个体化癌症疫苗的目的是通过根据患者个体化肿瘤突变类别设计的疫苗，可帮助患者产生相对应的抗肿瘤反应，进而提升癌症患者的免疫能力。癌症疫苗的制造和应用步骤简化如下：①肿瘤样本采集 → ②基因组测序 → ③新抗原预测和筛选 → ④疫苗设计和生产 → ⑤质量控制 → ⑥患者接种 → ⑦监测与评估。
▲
个体化新抗原癌症疫苗的制造和应用流程
Moderna公司的技术平台对患者的肿瘤和健康组织进行测序，并通过使用一种专有算法，识别出免疫原性肿瘤特异性新抗原。其算法能够基于人体外测定数据，高准确度的预测和筛选具有TIL反应性的新生抗原，mRNA-4157就是在此算法下诞生。
▲ 新生抗原的筛选算法概览
新生抗原构成了疫苗构建的基础，而由此产生的蛋白质在个体之间可能存在很大差异。mRNA-4157是一种基于mRNA的新型研究型个体化新抗原疗法（INT），由编码多达34种新抗原的合成mRNA组成，这种mRNA是根据患者肿瘤DNA序列的独特突变特征设计和生产的。
对于mRNA-4157来说，AI决定个体化疫苗应该如何制定来攻击癌症。该疫苗在给药到体内后，算法衍生、RNA编码的新抗原序列被内源性翻译并进行天然细胞抗原加工和呈递，这是适应性免疫的关键步骤。
Moderna的治疗学和肿瘤学发展负责人Kyle Holen在世界疫苗大会的场外告诉记者，“由于AI是该项目的核心组成部分，Moderna预计作为mRNA-4157审评的一部分，FDA 将需要审查其算法。Holen接着说，我们必须把我们的算法放在硬盘上，装在'装甲车'里，然后运到FDA。”
众所周知，AI算法在吸收新信息的过程中不断进化。但是为了保护基于AI疫苗的临床试验的完整性，Moderna不得不在研究之前“锁定”算法，以避免任何可能导致结果混乱的变化，Holen补充说。
在近十来年针对癌症的研究中，人们发现不同病人身上的同种癌症具有大相径庭的药物应答、细胞毒性以及预后，因此为不同的病人裁剪特定的癌症治疗方案成为一种极具潜力的手段。继PD-1/PD-L1和CAR-T疗法之后，个体化癌症疫苗逐渐成为肿瘤免疫治疗新的发展方向。未来，除了mRNA-4157，mRNA-5671、BioNTech与基因泰克（Genentech）的autogene cevumeran（RG6180）等mRNA癌症疫苗在抗击实体瘤上均展现了有力前景。这些个体化的癌症疫苗有望获批消息让大家感到兴奋。
个体化新抗原癌症疫苗兴起之下也显现了些问题。如前面提到的测序供应商变更，抗原数量范围调整这样的疫苗生产制造上的变化是否会影响抗癌效果？另外，如mRNA癌症疫苗是否专注于对抗组织中的癌细胞而不伤害健康组织？需要靶向的最佳抗原是什么？疫苗产品的最佳佐剂是什么？哪种免疫检查点抑制剂（ICIs）能最好地提高癌症疫苗的疗效？
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