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Cell | 罗鸿博/冯四洲合作报道衰老中性粒细胞通过产生新型细胞外囊泡LAND-V调控炎症反应

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-13 00:37

正文

中性粒细胞作为先天免疫的关键效应细胞，具有双刃剑的作用，其通过吞噬、脱颗粒、释放抗菌肽和活性氧（ROS）以及形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）等方式对抗病原体 【1】 ，但被释放出的ROS和颗粒蛋白可能对宿主组织造成损伤 【2】 ，因此中性粒细胞的功能需要精确调控。传统观点认为，中性粒细胞存活时间短且易于死亡，其死亡后会被巨噬细胞通过“胞葬作用”清除，这一过程有助于维持组织稳态并具有抗炎作用 【3】 。然而，随着NETs的发现，进一步揭示了中性粒细胞在死亡后仍可通过NETs发挥功能 【4】 。尽管如此，衰老或死亡的中性粒细胞是否存在其他发挥功能的形式，仍是领域内的重要科学问题。

2025年2月11日，哈佛医学院 罗鸿博 教授团队和中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所） 冯四洲 主任医师、 黄清香 博士合作在 Cell 上发布了题为“ Neutrophil-derived vesicles control complement activation to facilitate inflammation resolution ”的研究论文。该研究首次发现， 衰老中性粒细胞能够产生一种新型抗炎结构——Large Aging Neutrophil-Derived Vesicles （LAND-V），它是连接中性粒细胞与补体两大先天免疫系统的关键桥梁，通过调控C3的活性，显著抑制补体介导的炎症级联反应，减少炎症细胞的募集和组织损伤，从而促进炎症的消退和组织修复。

研究发现， 中性粒细胞在衰老过程中会自发产生一种直径平均约1微米的新型细胞外囊泡——LAND-V 。其独特的大小、结构和生物发生机制使其无法归类于传统的细胞外囊泡类型（如外泌体、微囊泡或凋亡小体），也不属于近年来发现的其他大尺寸囊泡（如迁移体和exopher）。基于其独特的生物学特性，LAND-V被定义为一类全新的细胞外囊泡亚型。

研究团队通过光谱流式细胞术和质谱分析对LAND-V进行了系统性表征研究，发现其具有显著异质性。其中，CD55 ⁺ LAND-V占比超过50%，其表面表达的CD55通过抑制C3转化酶活性 【5】 ，直接阻断补体C3的活化，显著减少炎症细胞的募集和组织损伤 【6】 ，同时不影响宿主对病原体的清除能力。进一步研究发现，CD55 ⁺ LAND-V起源于有序的脂筏结构，其形成依赖于中性粒细胞衰老过程中CD55的不对称积累及RhoA介导的出芽过程。

实验表明，LAND-V表面表达的“don’t eat me”信号，使其在肺部炎症部位的滞留时间显著延长，并在感染后48小时达到峰值。此时，中性粒细胞数量已下降超过60%，且细菌载量几乎为零，提示LAND-V在炎症消退期的关键作用。通过构建中性粒细胞特异性敲除CD55基因的小鼠模型（CD55 cKO），并结合回补实验，证实了CD55在LAND-V介导的补体调控中的核心作用和其在炎症消退中的关键抗炎功能。

此外，研究团队通过对COVID-19患者的临床样本进行分析发现，与健康人群相比，轻症COVID-19患者外周血中LAND-V的数量显著升高，同时也明显高于危重型患者。这一结果表面，LAND-V可能在COVID-19病理过程中发挥抗炎作用，且其水平与疾病严重程度相关。

综上所述， LAND-V是衰老中性粒细胞主动产生的一类全新细胞外囊泡亚型，作为关键的生理性炎症调节结构，LAND-V的发现不仅揭示了中性粒细胞在衰老后仍可通过囊泡释放发挥重要的炎症调节功能，还为炎症和感染性疾病的治疗提供了新的潜在靶点，具有重要的科学意义和广阔的临床应用前景。

哈佛医学院罗鸿博教授为本文的通信作者、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯四洲主任医师为共同通信作者。哈佛医学院博士后Alan Y. Hsu为第一作者、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）博士生黄清香为共同第一作者。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00050-9

参考文献：

1. KOLACZKOWSKA E, KUBES P. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation [J]. Nature reviews Immunology, 2013, 13(3): 159-75.

2. LAFORGE M, ELBIM C, FRèRE C, et al. Tissue damage from neutrophil-induced oxidative stress in COVID-19 [J]. Nature reviews Immunology, 2020, 20(9): 515-6.

3. GREENLEE-WACKER M C. Clearance of apoptotic neutrophils and resolution of inflammation [J]. Immunological reviews, 2016, 273(1): 357-70.

4. BRINKMANN V, REICHARD U, GOOSMANN C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria [J]. Science (New York, NY), 2004, 303(5663): 1532-5.

5. DUVAL A, FRéMEAUX-BACCHI V. Complement biology for hematologists [J]. Am J Hematol, 2023, 98 Suppl 4: S5-s19.

6. DUNKELBERGER J R, SONG W C. Complement and its role in innate and adaptive immune responses [J]. Cell research, 2010, 20(1): 34-50.

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