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Cell Stem Cell | 许明江/王建龙/杨逢春合作揭示急性髓系白血病的关键致癌因子PSPC1及其治疗潜力

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-15 10:50

正文

2025年2月14日，德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校 许明江 、哥伦比亚大学 王建龙 和德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校 杨逢春 合作在 Cell Stem Cell 上发表了文章 PSPC1 exerts an oncogenic role in AML by regulating a leukemic transcription program in cooperation with PU.1 。研究人员 发现 PSPC1 (Paraspeckle Component 1) 在急性髓系白血病 (AML) 中异常高表达，并且与患者的不良预后密切相关。 通过体外实验和小鼠模型，证明了PSPC1是AML细胞维持其致癌特性的必需因子，而正常造血细胞却不依赖它。机制上， PSPC1与 PU.1 协同作用，调控特定的白血病转录程序，并激活关键癌基因 NDC1，从而促进AML的发展。

本研究建立在过去多项关于 PSPC1 生物学功能及其染色质调控能力的研究基础上，特别是王建龙主导团队及合作者许明江和沈晓骅在2018年发表的Nature Genetics研究中发现PSPC1可以通过RNA依赖性机制将 TET2 招募到染色质，并调控ERVs的活性（Guallar et al., Nat Genet, 2018）。这项研究首次揭示了PSPC1在染色质调控中的角色，为后续建立基因敲除小鼠模型研究其在AML中的功能奠定了基础。另外，在2022年Nature Chemical Biology的研究中，沈晓骅主导团队及合作者王建龙揭示了PSPC1如何通过RNA介导的相分离机制增强RNA聚集，并促进RNA聚合酶II的结合和转录激活（Shao et al., Nat Chem Biol, 2022）。这项研究表明PSPC1不仅是RNA结合蛋白，还可以直接影响基因转录，进一步支持其作为AML关键调控因子的可能性。

该篇Cell Stem Cell文章的主要发现有：

1. PSPC1 在 AML 患者中高表达，与不良预后相关（原文图1A-D）

AML是一种造血系统恶性疾病，其特征是髓系祖细胞无法正常分化并异常增殖。研究人员通过癌症细胞系百科全书 (CCLE) 和基因表达数据库 (GEO) 发现，PSPC1在AML细胞中的表达显著高于其他癌症类型。此外，还分析了 TCGA 和 Beat AML 数据库，发现PSPC1高表达的AML患者存活率明显降低，并且在AML复发时PSPC1表达进一步升高。

2. PSPC1 是AML细胞生存和白血病特性的关键维持因子（原文图2A-E）

为了验证PSPC1的功能，研究人员使用 shRNA 和 CRISPR-Cas9 技术敲除PSPC1，发现AML细胞的生长受到严重抑制，同时细胞分化增强，白血病细胞的自我更新能力被显著削弱。更重要的是，PSPC1敲除导致AML细胞的凋亡增加、克隆形成能力下降，表明PSPC1对于AML细胞的生存至关重要。

3. PSPC1 敲除抑制 AML 在小鼠模型中的进展（原文图3A-G）

研究人员利用人AML细胞异种移植小鼠模型，观察PSPC1敲除对白血病进展的影响。结果表明，PSPC1敲除后，AML细胞在小鼠体内的扩增显著减少，小鼠存活时间显著延长。此外，AML细胞在骨髓中的浸润减少，表明PSPC1在 AML细胞增殖和致瘤性中发挥了重要作用。

4. PSPC1 通过 PU.1 调控白血病特定的转录程序（原文图6A-M）

通过 ChIP-seq 和 RNA-seq 联合分析，研究人员发现PSPC1结合在AML细胞的特定基因调控区，并且这些区域富含 ETS家族转录因子（包括PU.1）的结合位点。免疫共沉淀实验进一步证实，PSPC1与PU.1直接相互作用，并共同调控多个AML关键基因的表达。此外，PU.1的敲除导致AML细胞的增殖下降，并影响PSPC1靶基因的表达，说明PSPC1通过 PU.1 介导AML的基因调控。

5. PSPC1 直接激活 NDC1 以促进AML的存活（图原文7A-N）

在分析PSPC1的下游靶基因时，研究人员发现 NDC1 是其重要的癌基因之一。NDC1的高表达与AML患者的不良预后相关，并且NDC1的敲除可模拟PSPC1丧失所带来的AML细胞增殖抑制和细胞周期停滞。此外，NDC1的过表达可部分恢复PSPC1敲除导致的AML细胞生长抑制，表明 PSPC1-NDC1 分子轴在AML致癌过程中起着关键作用。

研究发现总结模型图

本研究首次揭示了PSPC1作为AML的关键致癌因子，不仅维持AML细胞的自我更新，还通过 PU.1 介导的转录调控促进AML的存活。特别是，PSPC1的敲除对正常造血干细胞 (HSCs) 几乎没有影响，但对AML细胞却具有强烈的抑制作用，表明PSPC1可能是一个理想的AML靶向治疗靶点。这项研究为开发PSPC1抑制剂提供了理论支持，也为AML治疗带来了新的希望。

尽管AML的治疗方法近年来取得了一定进展，但由于其高度异质性，仍然缺乏普适性的靶向治疗策略。该研究表明， PSPC1可能是AML多种亚型的 “共同依赖因子”，为AML的精准治疗提供了潜在的新策略。

本研究由许明江（德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校）、王建龙（哥伦比亚大学）和杨逢春（德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校）共同领导完成，团队整合了分子生物学、基因组学和疾病模型等多种方法，共同揭示了PSPC1在AML中的致癌机制。此外，本研究建立在王建龙、许明江和沈晓骅早期对PSPC1功能及相分离调控的研究成果基础之上，为AML的靶向治疗提供了新的理论依据和实验支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.01.010

制版人：十一

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