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IPEM 课程 | 杂质研究控制；深入探讨液相色谱的理论与实践

识林 · 公众号 · · 2024-07-29 07:03

正文

通过系统解读ICH有关杂质研究及控制要求的系列指南，理清不同类型杂质可能的来源、研究思路及控制限度要求，综合分析传统方法与 QbD 方法在杂质研究及控制策略方面的差异，通过实际案例分析，建立基于产品质量全过程风险管理的杂质控制逻辑和控制策略。

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教师简介

霍秀敏女士，曾任国家药品监督管理局药品审评中心高级审评员、主任药师，主要从事化学药品 CMC 审评工作。负责参加起草《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》、《化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则》、《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则》、《化学（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》、《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》等多项技术指导原则，及《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求》 - 多组分生化药注射剂基本技术要求等。 ICH Q3D 专家组成员， WHO 预认证项目外部审评员，澳门药物登记技术委员会委员。入职 CDE 前，曾在军事医学科学院毒物药物研究所从事药物研发工作。南开大学化学系，理学学士和硕士。

课程介绍

杂质研究及建立杂质的控制策略是药物（原料药和制剂）质量研究的核心内容，关乎药品的安全性及产品的质量，是药品注册申报及技术审评的重要内容； ICH 关于杂质的指南包括 Q3A 、 Q3B 、 Q3C 、 Q3D ，以及 M7 ，从一般性杂质 / 有关物质、残留溶剂、元素杂质，及基因毒性/致突变杂质等系列地阐述了杂质研究的思路及控制策略建立的逻辑；深刻理解指南不仅是熟悉文字的内涵及杂质研究的技术要求，而且要从对物料、工艺、设备、包装材料及容器、分析方法，及药物稳定性等全面理解的基础上，了解杂质的来源、去向 / 转化、清除等过程，建立合理的杂质控制策略。一方面既可以有效地控制产品质量，将风险控制前移；另一方面又可以体现产品质量全过程风险管理的理念。

课程目标

系统学习ICH杂质系列技术指南，理解其中的内涵及相互之间的联系
掌握杂质研究的思路、内容，及杂质限度确定的考虑要素
通过实际案例讲解，加深对杂质分析（杂质引入、转化、清除的过程）及其风险评估的理解，帮助学员建立杂质控制的逻辑、控制策略，及产品全过程质量风险管理的理念
提升学员对杂质研究及注册要求的系统认知及实战能力

课程大纲

杂质的定义、来源及分类

杂质分析、评估、研究及控制的考虑要素
杂质的分析方法及方法验证/确认
杂质限度的确定（一般性杂质/有关物质，残留溶剂，基因毒性/致突变杂质，元素杂质，生产、包装、使用过程中引入的浸出物等）
建立杂质控制策略的思路及考虑要素
创新药、仿制药杂质研究与控制的异同

- 处方工艺

- 药典收载（分析方法、杂质限度）

- 参比制剂

- 包装材料及包装形式

- 贮藏条件

杂质研究及控制常见问题及解决方案

学员收益

系统学习并掌握杂质研究相关指南及注册技术要求

了解在杂质研究及建立控制策略过程中如何运用 QbD 方法，建立产品全过程质量风险管理理念
提升解决杂质研究关键问题的能力，提高杂质研究和控制的合规性及注册申报的质量和效率

适用对象

研发机构和生产企业中从事研发、药政、质量、技术和生产领域的中高层管理人员

高等医药院校和科研机构相关研发和教学的专业人员
建议相关专业本科以上，5年以上相关工作经验

课外要求

ICH Q3A(R2) Impruties in New Drug Substances

ICH Q3B(R2) Impruties in New Drug Products
ICH Q3C(R8) Impurities: Guideline for Residual Solvents
ICH Q3D(R2) Impurities: Guideline for Elemental Impurities
M7(R2) Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk
CFDA：化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）
CFDA：化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）
NMPA：化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）
USP：Chapter<381>、<660>、<661>、<665>、<87>、<88>、<1381>、<1660>、<1661>、<1663>、<1664>、<1665>
Ph.Eur：Chapter 3 “Materials and Containers”

系统讨论如何建立具有稳定性指示作用的分析方法，并以此为目标探讨如何运用 QbD 理念，应用软件模拟分析方法的优化（综合案例）建立高选择性、高效科学的分析方法。结合典型案例，对方法建立后在验证、确认、转移、检测放行和稳定性考察等阶段可能遇到的棘手问题或异常情况，进行逐步解析，帮助学员提高解决问题的逻辑思维能力，学会如何在实际应用中快速找到解决方向和策略。

课程还将基于实际研究案例（包括发补研究案例），讲解对指导原则的正确理解，抓住重点和难点，有针对性地制定杂质谱研究策略，并综合各种现代先进分析技术，高效鉴定杂质结构，科学开发疑难基因毒性杂质测定方法。

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教师简介

萧柏明博士，曾在美国强生、百时美施贵宝从事分析和项目管理工作，在恩替卡韦和埃博霉素研发中，作为项目负责人及技术骨干发挥了重要作用。海归后曾在创新药和仿制药开发中担任重要职务，作为项目总负责或对接人参与国际合作项目研发工作。多次受邀针对药物质量，分离理论与实践，分析方法论和杂质谱研究系统化方法发表学术演讲和授课。萧博凭借其深厚扎实的色谱理论、独具匠心的思维逻辑及灵活务实的风格深受同行青睐和认可。曾获美国西东大学（Seton Hall University）化学博士和 MBA学位。

刘国柱博士，长沙晨辰医药科技创始人，曾任东阳光药物研究院分析总监，参与或主导了超百个创新药与仿制药质量研究工作，多数已在美国、欧洲及国内成功获批，曾参与国家局《亚硝胺类杂质研究技术指导原则》起草制定工作，作为通讯或第一作者在JCA等知名SCI期刊上发表了多篇论文，发明专利多项，带领其技术团队为国内外制药企业解决了众多技术难题。

陈文芝女士，四川大学华西药学院药物分析硕士，中南大学在读博士，先后在药明康德、扬子江和南京百泽医药工作，现主要负责分析研发项目和团队管理、原料药和制剂的相关方法开发和质量研究、对外分析技术转移、项目申报和现场核查等工作，带领的分析团队已完成多个新药和仿制药项目的申报，解决了外部委托的多种分析研发的疑难问题。

课程介绍

产品，质量研究，分析方法的建立、验证（确认）和转移这些都是药物分析行业耳熟能详的词，但对这些词的含义及其背后的科学根据，却少有人说的清楚。这导致实际操作中，许多分析质量人员面对各种问题时，常常手足无措，找不到问题的症结，不能有的放矢解决问题，处在简单、教条和刻板的头痛医头、脚痛医脚的应付状态，对各种药典或进口注册方法在科学技术研究、分析设备性能和色谱填料发展等方面缺乏了解和探索，对特殊原因造成的实验室工作的困惑和异常分析数据，更是一筹莫展，束手无策。如果没有坚实的理论基础，很难入手解决这些问题，很多情况下越忙越乱，事倍功半。

课程结合基础化学知识、《现代液相色谱导论（第三版）》、相关文献和大量实际案例，深入探讨色谱原理，总结问题特点，并找出解决问题的规律，使研发人员有规律可循，能举一反三，从容应对各类问题。课程还将系统讨论如何建立具有稳定性指示作用的分析方法，并以此为目标探讨如何运用 QbD 理念，应用软件模拟-分析方法的优化（综合案例分享），从而建立高选择性、高效科学的分析方法。

同时，课程将对方法建立后在验证、确认、转移、检测放行和稳定性考察等阶段可能遇到的棘手问题或异常情况，结合研发实验室不同阶段的典型案例，进行逐步解析，帮助大家提高解决问题的逻辑思维能力，学会如何在实际应用中快速找到解决方向和策略。

此外，课程还将基于实际研究案例（包括发补研究案例），讲解对指导原则的正确理解，抓住重点和难点，有针对性地制定杂质谱研究策略，并综合各种现代先进分析技术，高效鉴定杂质结构，科学开发疑难基因毒性杂质测定方法。

课程大纲

1.为什么开设这门课？

ICH Q14 Analytical Procedure Development

ICH Q2(R2) Validation of Analytical Procedure
药物研发和质量可控对于分析研发的要求和挑战: 研发过程中分析方法的严重问题

2.如何从实践中提高业务人员科技水平？

如何学习、了解和熟悉药典分析方法
分析数据的困惑和挑战

- 列举疑难案例供学员思考

3. 液相色谱的困惑及挑战 - 案例分享和理论学习

流动相“流”而不动的困惑和思考

- 案例分享及色谱理论

固定相“固”而不定的原因和奥秘

- 色谱柱结构了解

- 分子间作用力及保留机制基础知识

怎样理解施耐德方程建立的原理及设计过程

- 试验设计和统计学解读

怎样理解施耐德方程及分子间各种作用力？

- 不同色谱柱填料技术介绍和案例分析

异构体简介

- 位置异构体、取代异构体、非对映异构体等分离基础知识建立分析案例分析

- 手性异构体分离原理及案例分析

综合案例及分析数据困惑案例

- 综合案例分析

- 分析数据的困惑和挑战的解读

4. 建立具有稳定性指示作用的分析方法

分析方法在不同研发时期的要求
为什么需要稳定性指示作用的分析方法？
如何建立具有稳定性指示作用的分析方法？

5. 质量源于设计在分析方法建立的科学思维

质量源于设计(QbD)的基本概念和内容
结合案例讲解DOE所需的数学和统计知识基础

6. 怎样才能与时俱进、不断进步？

课程总结
开放讨论和答疑

7. 研发实验室常见方法开发和异常问题讨论

IPEM 课程 | 杂质研究控制；深入探讨液相色谱的理论与实践

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