压力
过载引起的心脏肥厚是心力衰竭(HF)的常见原因，新出现的证据表明，过度氧化的脂质对心肌细胞有不利影响。然而，在这一病理过程中，心肌细胞脂质毒性的关键调节因子尚不清楚
。
2024年9月25日，
浙江大学
王福俤、
傅国胜、
闵军霞
共同通讯
在
Signal Transduction and Targeted Therapy
在线发表题为
“
Characterization of ferroptosis-triggered pyroptotic signaling in heart failure
”
的研究论文，
该研究结果表明，ACSL4在压力过载诱导的心脏重塑过程中通过凋亡诱导的焦亡信号发挥重要作用，表明靶向ACSL4-铁死亡-焦亡信号级联可能为预防心力衰竭提供了一种有前景的治疗策略。
研究使用脂质组学分析和RNA-seq分析发现，与假手术小鼠相比，横断主动脉收缩(TAC)诱导的HF小鼠中磷脂酰乙醇胺(PEs)和Acsl4的表达显著增加。研究发现心肌细胞中Acsl4的过表达会通过铁下垂加剧压力过载引起的心功能障碍。值得注意的是，Acsl4的药理抑制和基因缺失均能显著降低
TAC
诱导的HF小鼠的左心室大小，改善心功能。此外，在培养的新生大鼠心室肌细胞中沉默Acsl4表达足以抑制肥厚刺激诱导的细胞生长。
在机制上，研究发现Acsl4依赖性铁凋亡激活热凋亡信号通路，导致促炎细胞因子IL-1β的产生增加，中和IL-1β改善Acsl4转基因小鼠TAC后的心功能。
心力衰竭(HF)是世界范围内发病率和死亡率的主要原因，
其患病率预计从2012年到2030年将增加46%，到本十年结束时将影响800多万18岁以上的人。心肌肥厚生长被认为是心衰的主要致病因素。尽管最近引入了针对心脏肥厚的治疗方法，包括一些有希望的新药，但死亡率仍然很高，
这突出了迫切需要确定新的治疗靶点和心脏肥厚的机制。
在心脏中，代谢可塑性对于维持高负荷和可变负荷都是必不可少的，并且在血流动力学应激期间，心脏会发生底物利用的转变。
有氧健康的心脏更喜欢使用游离脂肪酸作为其主要的能量供应来源。外源脂肪酸被摄取到心肌细胞是通过特定的转运蛋白介导的，包括CD36、脂肪酸结合蛋白和脂肪酸转运蛋白，然后在线粒体中被消耗以产生ATP。脂肪酸氧化是高效能源生产的必要步骤。在正常心脏中，脂肪酸氧化首先利用脂肪乙酰辅酶A生成乙酰辅酶
A
。乙酰辅酶
A
进一步进入三羧酸循环产生NADH和FADH2，这些NADH和FADH2转移到电子传递链产生ATP以支持心脏能量。在晚期心衰中，脂肪酸氧化减少，同时葡萄糖利用率增加。值得注意的是，虽然脂肪酸氧化减少，但脂肪酸摄取没有减少。在心衰晚期，血浆中的脂肪酸水平升高，增加了它们向心肌细胞的输送。这一过程导致有毒脂质中间体在心肌中的积累，这可能是最终影响心功能的信号。
因此，靶向这些代谢中间体和氧化应激可能会减缓心衰的发展。
TAC诱导的心肌肥厚可导致Acsl4的上调
（图源自
Signal Transduction and Targeted Therapy
）
酰基辅酶A合成酶长链(ACSL)蛋白家族是脂肪酸和磷脂酰乙醇胺(PEs)生物合成的关键酶，对脂肪酸代谢和磷脂重塑至关重要。
ACSL
是脂肪酸氧化过程中参与脂肪酸酯化生成脂肪酸乙酰辅酶
A
的关键酶。ACSL家族包含5个成员，每个成员都具有底物偏好、酶动力学和反应的特定组合。ACSL1是ACSL家族中研究最深入的酶，它在高度氧化组织中表达。心脏Acsl1基因敲除小鼠的脂肪酸氧化受损，并表现出心肌肥大。然而，Acsl1在心脏中的过度表达被证明会导致心脏脂肪毒性。小鼠出现轻度收缩功能障碍并伴有轻度左心室肥厚，这与活性氧和脂肪酸摄取增加有关。然而，通过降低心脏脂肪毒性，Acsl1转基因小鼠的横断主动脉收缩(TAC)引起的心功能损害被进一步降低。
ACSL4最近被证明通过改变细胞脂质组成来控制对铁死亡的敏感性。
此外，游离的多不饱和脂肪酸在ACSL4的催化下形成酰基辅酶
A
衍生物，从而参与细胞膜的生物合成。
多不饱和脂肪酸，包括花生四烯酸或亚油酸，以及它们的延伸产物，使细胞敏感，以经受氧化。这种类型的氧化涉及到用过氧基取代氢原子的反应，因此，只有特定的脂质容易受到依赖于碳氢键强度的过氧化作用。此外，脂质过氧化的积累导致细胞膜损伤，从而导致铁死亡。花生四烯酸预处理的细胞对
铁死亡
