EuroPCR 2017｜TOPIC研究的发布与争议

1. 研究设计

Thomas Cuisset教授表示，目前新型P2Y₁₂受体拮抗剂（替格瑞洛或普拉格雷）是ACS患者的首选治疗方案，且1年的DAPT治疗也得到了广泛认可。TOPIC研究目的是评估ACS后转换DAPT疗法的有效性及安全性。研究入选人群均是接受PCI／新型P2Y₁₂受体抑制剂治疗的ACS患者，评估患者ACS后1个月换用氯吡格雷进行双联抗血小板治疗的终点事件，包括死亡、紧急血运重建、卒中、BARC出血（明显的或临床干预的出血）≥2等，与对照组（阿司匹林＋新型P2Y₁₂受体抑制剂）之间是否存在差异。

图1. TOPIC研究流程

图2. 入选患者基线特征

2. 研究结果

TOPIC研究结果显示：阿司匹林＋氯吡格雷vs.阿司匹林＋新型P2Y₁₂受体抑制剂的主要终点（死亡、紧急血运重建、卒中、BARC出血≥2）为13.4％ vs. 26.3％ HR 0.48（95％ Cl 0.34～0.68），P＜0.01；阿司匹林＋氯吡格雷vs.阿司匹林＋新型P2Y₁₂受体抑制剂的缺血终点为9.3％ vs. 11.5％，HR 0.80（95％ Cl 0.50～1.29），P＝0.36。

3. 结论及局限性

Thomas Cuisset教授总结时表示，虽然TOPIC研究有企业的资金支持，但其不会受利益驱使，即使结果证实ACS后1个月换用氯吡格雷进行双联抗血小板治疗可以同样获益，但客观地说，TOPIC研究还是存在一定的局限性。TOPIC是开放标签研究，存在不可避免的偏倚，同时部分出血事件是患者自己汇报，未经临床医生评估；使用密封信封随机法存在固有的局限；样本量限制了对于少见不良事件的解读，比如晚期支架内血栓和临床并发症；主要终点使用了BARC出血定义，包含了更多的发生率。阳性结果由出血事件驱动。

尽管试验结果的公布获得广泛的赞同，但是也难免受到争议。美国专家Dean Kereiakes表示其当初也曾想为美国FDA设计类似的试验，但是对于存在基因多态性的患者还是存在疑问，过早更换为氯吡格雷可能会使DAPT效力明显减弱，所以建议更换药物前行CYP2C19基因检查。Kereiakes亦提出，在试验的联合终点中并未包含心梗内容，而DAPT研究中可以看到延长DAPT一年以上（12～15个月）可降低53％的心梗发生。所以过早更换为效力较弱的氯吡格雷有增加心梗的发生风险。另一位德国专家Marco Valgimigli也对试验结果提出质疑，TOPIC研究样本量太小，风险区间太大，其认为至少目前不会对他的实践有更多影响。印度专家Upendra Kaul对TOPIC研究亦提出质疑，研究的样本量计算、出血定义与TRYTON及PLATO等研究并不一致，尤其是在联合终点事件中并未包含再次血运重建。

EHJ同期评述里，明确指出如下内容，对于TOPIC研究明确存在以下几方面的挑战：1. 研究是单中心、小样本、开放标签研究设计，电话随访，密封信封随机法，存在不可避免的偏倚和固有局限。2. 入选患者难以代表广泛ACS人群，入选人群为ACS-PCI术后1个月内无事件的患者，风险相对低危；小样本、单中心，仅646例，缺血事件共67例，不足以探讨缺血风险差异。3. 联合终点设定异于传统心血管研究，研究的主要复合终点为死亡、紧急血运重建、卒中、BARC定义的出血≥2级，研究阳性结果主要由出血事件驱动，研究采用的BARC≥2出血定义宽泛，出血事件率更高（包含任何明显的、需立即干预的出血）。采用TIMI定义的主要出血，换药组和维持组在主要出血无显著差异，复合终点事件未包含心肌梗死MI，未血运重建的MI未被计入终点事件。4. 失访和更换治疗方案的患者总例数甚至超过所有终点事件的总和，使研究结论令人存疑。评论同时亦提出，已公布的一些大型国际研究已经确立了替格瑞洛和普拉格雷在ACS术后1年内相较氯吡格雷的临床优势，之前的试验数据分析亦显示，新型P2Y₁₂受体抑制剂显著降低再发缺血事件贯穿ACS后1年内整个随访期，而不仅限于ACS后的急性期。而TOPIC研究并不能掩盖这些大型、双盲、随机研究中观察到的替格瑞洛或普拉格雷的获益优势。因此，TOPIC研究并不能影响临床实践和未来指南。