一文了解 | 真实世界研究应注意以下内容

(一) 试验性真实世界研究

实效性随机对照试验（pragmatic Randomized ControlledTrial, pRCT）是试验性真实世界研究的一种常见类型。

pRCT是指在真实或接近真实医疗环境下，采用随机、对照的设计比较临床实践中不同干预措施的治疗结果的研究，其主要目的是评估干预措施在常规临床实践中的效果。pRCT融合了随机化和真实世界数据优势，较好地控制了偏倚，其研究结果可为干预措施效果评价提供较高质量的真实世界证据。pRCT研究人群入选标准通常较广泛，人群代表性更好，但人群异质性通常较高，为保证统计分析具有足够的检验效能，pRCT所需样本量相对较大，适合需要生成在更广泛人群和临床情形中的临床证据的应用情形。例如，实效性随机对照试验可提供器械在不同亚组患者人群中的安全性、有效性数据，为器械受益风险评估提供更多有效信息。

(二) 观察性真实世界研究

1. 描述性研究设计

常见的描述性研究设计包括横断面设计、病例报告和病例系列设计等，不用于统计学上的因果推断。

在横断面设计中，全部测量在特定时点完成，主要用于描述接受了某种暴露因素（即：使用了待研究器械）的患者基本特征及健康状况、疾病恢复情况等分布情况，横断面设计可用于器械不良事件的描述性统计研究，为后续研究提供线索。病例报告设计用于描述临床一个或少数几个病例的详细临床特征，通常不描述事物的集中趋势或离散程度，病例系列设计是对多个病例资料进行归纳和总结，病例报告和病例系列设计提供对罕见或不寻常疾病/并发症的深入了解，特别是对于比较新的器械，其能够及时发现和记录其可能的副作用或并发症，同时为后续的更为严格和系统的研究提供线索和基础。

2.队列设计

在器械安全有效性评价中，队列研究是将某一特定人群按是否使用待研究器械以及使用不同器械分为不同的组别，追踪观察各组的结局发生的情况，比较各组间结局发生率差异，从而判定器械与结局之间有无关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。队列设计根据研究时期的不同可分为前瞻性队列、回顾性队列、双向性队列。前瞻性队列研究中，根据预先制定的研究方案进行数据收集，可较好的控制数据质量。回顾性队列研究中，对过去已经产生的数据进行分析，数据质量可控性差，分析前建议先对数据的完整性和准确性进行确认。双向性队列在回顾性队列研究的基础上，继续前瞻性观察一段时间，其是将前瞻性队列研究与回顾性队列研究结合起来的一种设计，兼有上述两类的优点，一定程度上弥补了各自的不足。目前基于登记数据库开展的队列研究越来越多，例如利用CathPCI登记数据库比较Mynx血管闭合装置与其他同类已上市产品安全性事件发生率的回顾性队列研究，利用国家关节登记数据库比较不同制造商设计关节假体的翻修率等。

3.病例对照及其衍生设计

病例对照研究是以发生了结局事件的患者作为病例组，未发生结局事件的患者作为对照组，比较病例组与对照组使用待研究器械的比例，从而研究待研究器械与结局事件之间的关联性。回忆偏倚、对照组设置相关的选择偏倚、无法提供发病率等是病例对照设计的较为突出的限制。当待研究器械需观察的临床结局发生率较低时，采用实效性随机对照试验或队列设计所需样本量过大而不具有可行性时，可考虑采用病例对照设计。

病例对照衍生设计包括巢式病例对照和病例队列设计等，两种衍生设计兼具队列研究与病例对照研究的优点，在结局发生前收集暴露因素、混杂因素等信息；器械暴露组和对照组来源于同一人群，人群可比性更好；不需对队列全部人群进行测量。现阶段，基于登记数据库开展巢式病例对照设计越来越多。

4.病例交叉设计

病例交叉设计是一种常用于研究短期暴露与急性结局事件之间关系的观察性研究设计。在器械安全有效性评价中，每个病例在事件发生前后的不同时间段内充当自身对照，通过比较病例在事件发生前后对使用待研究器械情况来评估使用该器械与事件之间的关系。病例交叉设计可较好的控制不随时间变化的混杂变量，但也存在一些局限性，包括暴露效应期需较短，依赖患者回忆过去的暴露等。

偏倚类型可以划分为选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚三大类，向下包括更多细分偏倚类型，不同研究存在的偏倚类型通常不同，部分仅列举部分真实世界研究常见的的偏倚类型，在实操中，申请人需根据实际情况具体分析研究中存在的各种偏倚风险。

(1) 选择偏倚

① 研究人群纳入过程中产生的选择偏倚

确保对于不同组别始终采取相同的入选/排除标准，从相同的人群中筛选患者对于避免选择偏倚非常关键。建议按照时间顺序，连续不断地将符合入选/排除标准的研究对象纳入研究，以避免挑选患者，同时记录未纳入研究的病人及其原因。对于设置对照的研究，尤其是病例对照设计，需在设计中采取避免入院率偏倚的措施，如符合入选/排除标准的人群全部纳入，或当数据量过大时，病例组和对照组从同一人群中随机抽样确定。除此之外，还需注意自愿者偏倚等选择偏倚。

② 失访导致的选择偏倚

需在真实世界研究方案中尽可能设置充分的预防失访的措施，包括发生失访后可采用的补救措施，如通过额外的随访方式（如电话、登门拜访）弥补相关数据，与其他数据源（如医保数据、死亡登记数据等）链接等；针对使用回顾性数据时可能存在的数据缺失情况，需在研究方案中预先明确数据缺失处理的方法和原则。针对缺失数据，需尽可能调查清楚失访的原因，若失访与干预措施或结局无关，可根据方案中预先规定的填补方法和原则进行填补。也可采用保守的方式进行填补，例如，器械暴露组填补为无效，对照组填补为有效。

(2) 信息偏倚

① 干预措施偏离

在真实世界研究中，治疗中途由于各种原因干预措施可能发生偏离，例如患者主动要求更换治疗方式、医生改变治疗策略等，多次治疗的干预措施（如血液透析）或治疗时间长的干预措施（如呼吸机、体外膜肺氧合器），有更大可能出现干预措施偏离。在开展真实世界研究时，需提前考虑待研究器械出现此类偏倚风险的程度大小，制定措施减少干预措施偏倚的风险，同时全面、准确记录研究过程中的干预措施偏倚情况。

对于回顾性真实世界研究，在选择真实世界数据源时，需考虑该数据源是否详尽和准确地记录所用治疗方式及其治疗途中发生的变化。在临床实践中，还可能出现干预措施记录错误，如所用的器械制造商、型号规格记录错误，导致干预措施相关的信息偏倚，当怀疑存在记录错误的可能时，可考虑通过患者其他信息进行验证，如影像学下植入物形态、标记点特征、费用单上的价格等。

② 测量偏倚

测量工具、测量人员、测量方法和过程均可引入测量偏倚，优先考虑采取措施避免或减少测量偏倚，例如，制定详细的操作手册、培训工作人员、采用标准化的数据收集程序、核查数据质量、使用统一的方法收集、测量和解释信息；以下从三方面举例常见的减少测量偏倚的措施：

患者填写量表、回答问卷产生的测量偏倚：设置充分的培训，使患者能正确、一致的理解问题。

评价者来源的测量偏倚：对评价者施加盲法、选择客观的硬终点指标（如死亡等）、对评价者开展培训，不同评价者重复测量。

评价工具来源的测量偏倚：使用信效度经过验证的测量方法，使用精准的仪器。

对于回顾性真实世界研究，由于研究开始前数据测量工作已完成，以上适用于前瞻性真实世界研究的措施已无法实施，仅能对研究中涉及到的测量的准确性、一致性进行事后评估，若评估发现回顾性数据存在显著的测量偏倚，或无法评估回顾性数据的测量偏倚，建议谨慎使用该真实世界数据源开展研究。

③ 记录不准确

研究过程中，暴露信息、结局信息以及其他等任何信息记录的不准确或者错误都可能导致信息偏倚，应对此类信息偏倚，可考虑对数据记录者进行充分的培训，确保所有数据都按照统一的、预先定义的标准规范收集。定期进行数据审核和质量控制检查，确保数据的准确性和完整性。对于回顾性真实世界研究，需重点关注回顾性数据记录的准确性，对其开展评估和验证，确保数据记录具有足够的准确度后方可用于真实世界研究。

④ 回忆偏倚

尽量在设计阶段避免采用研究人群回忆的方式收集信息，尽量在数据产生时即记录至文档中。巢式病例对照设计可避免传统病例对照通过回忆获得暴露信息、基线数据等带来的回忆偏倚。

有些情况下，查看患者其他健康医疗资料可能有助于确认患者回忆是否准确。例如，如果患者回忆称自身接受干预措施后，有疼痛或发炎，可通过审阅该患者对应日期健康记录、服药记录、电子病历资料中是否存在相关信息，以进一步佐证。

⑤ 报告偏倚

选择性呈现有利的结果会造成选择报告偏倚，避免报告偏倚的最佳方法是在方案或统计分析计划中预先规定，建议将研究设计信息在公共网站（如中国临床试验注册中心、ClinicalTrials.gov、Open Science或ISPOR真实世界证据登记等）预先登记。

对于使用回顾性数据开展真实世界研究的情形，申请人需设置措施确保在正式统计分析前研究人员不可接触结局数据，避免研究人员在研究开始前为得到期望的统计结果开展数据挖掘行为。例如，在应用基于倾向性评分的统计分析方法时，可采取两阶段设计。第一阶段需构建结局数据防火墙、确定独立的统计人员、确定混杂变量、建立倾向性评分估计模型，直至第一阶段达到令人满意的混杂变量平衡后，再实施第二阶段的统计分析计划。

(3) 混杂偏倚

混杂偏倚是指暴露因素与临床结局的相关（关联）程度受到其他因素的歪曲或干扰，使得呈现的研究变量与评价指标或结局变量的关系不是真实的，而是叠加了混杂效应的具有偏差的关系。

随机可同时控制已测量和未测量混杂因素，是控制混杂的最有力手段。pRCT以外的其他真实世界研究设计均不采用随机分组的方式，应用时需谨慎、全面评估潜在的各种混杂偏倚，并采取有效的措施尽可能的减少混杂偏倚。在设计阶段考虑使用限制、匹配和分层设计等其他方法控制混杂。在分析阶段，可应用分层分析、多变量回归分析、基于倾向性评分的调整方法等调整统计方法对混杂进行控制。值得注意的是以上方法均仅能控制已知且可测量的混杂。

如果所有混杂因素均已收集并正确建模，且样本量足够，理论上通过适当分析方法可消除混杂偏倚。然而在实践中难以获知全部混杂因素数据，部分混杂因素未知或不能测量，此部分偏倚称为未测量混杂偏倚。尽管可通过工具变量、E值（E-value）、敏感性分析等方法评估未测量混杂对结论的潜在影响，准确估计未测量混杂偏倚对结论的影响是一件困难的事情。

(一) 研究设计：阐述选择该研究设计的原因，结合已有证据，阐明该研究拟回答的安全有效性问题。

(二) 筛选流程图：提供研究对象的筛选流程图。对于回顾性真实世界研究，说明研究过程中如何从原始数据库中逐步筛选出合格的分析对象，给出原始数据库的样本量、每一个步骤排除的研究对象数目、相应的排除原因以及最后纳入分析的研究对象样本量。

(三) 数据源基本特征描述：包括人群代表性、数据质量等；该数据源自身质控措施，基于该数据源发表的高水平文献等信息。

(四) 人群基本特征描述：详细描述研究对象的基线特征，各组病例入选时的基线特征，基线数据是否平衡。

(五) 数据准确性描述：对于回顾性真实世界研究，提供对使用到的各变量数据的准确性验证和/或评估结果，若采取自动方法从观察性数据库中提取变量数据，列明各变量具体的提取算法，提供相应算法的准确性验证数据。

(六) 合并用药、合并治疗统计：记录和统计影响临床结局的其他干预措施（药物治疗及其他诊疗方法）实施情况。

(七) 按照方案开展统计分析，呈现所有统计分析结果，包括：主分析结果、次要分析结果、安全性分析结果、亚组分析结果、期中分析结果、敏感性分析结果。

(八) 数据缺失处理：描述缺失数据的数量及具体情况，列明缺失处理情况，与方案规定的符合性。若与方案规定的数据缺失处理方法不一致，提供合理的理由。

(九) 矛盾数据处理：描述不同来源数据重要信息的统计量，针对矛盾数据的敏感性分析结果。

(十) 偏倚风险及控制情况：以表格的形式列出可能存在的各细分偏倚类型，针对各偏倚逐个列出降低/消除偏倚的措施，并对应列出采取措施后残留的偏倚风险大小评估结果。

(十一) 讨论和结论：讨论研究局限性，讨论潜在偏倚的方向和大小，分析剩余偏倚对临床证据强度的影响；讨论研究结果的外推性，例如考虑匹配人群和预期适用人群之间的差异，分析结果的外推性；结合研究目标、局限性、多种分析方法、相似研究的结果和其他相关证据，对结果进行谨慎、全面的解释。

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