科学界“第一巨奖”（竟非诺奖？）得主Nature双发！绘制人类主要激酶底物特异性图谱

iNature · 公众号 · · 2024-10-17 10:30

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日前Nature期刊发表关于酪氨酸激酶的研究文章。这是威尔康奈尔医学癌症中心Jared L. Johnson和Lewis C. Cantley团队自2023年成功绘制丝/苏氨酸激酶底物特异性图谱后，时隔一年后再次成功绘制酪氨酸激酶底物特异性图谱，为理解激酶在信号传导中的作用和调控机制提供更详细的新见解。

Lewis C. Cantley教授以发现了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）并揭示其在癌症代谢和糖尿病中的关键生化作用而闻名，并于2013年获得首届生命科学突破奖。科学突破奖自2012年设立，旨在奖励生命科学、数学及基础物理等领域做出重要科学贡献的学者。它是迄今为止国际科学领域奖金最高的奖项，单项奖金高达300万美元，远超诺贝尔奖，被称为科学界“第一巨奖”。

一．激酶底物研究重要意义

蛋白磷酸化是指将ATP的磷酸基团转移到底物蛋白氨基酸残基上（如丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸等）的过程，是一种普遍存在且至关重要的调节机制。激酶是催化这一过程的蛋白质， 目前已经鉴定出538种蛋白质激酶， 已知的磷酸化位点超过10万个。 SignalChem Biotech成功构建1100+激酶产品，覆盖90%以上的人类激酶组（点击查看SCB产品列表，直接发送到邮箱）。

激酶是信号转导的重要介质和多种细胞功能的关键调节器，几乎调节所有的细胞活动，如生长、分裂、代谢等，细胞通路的功能障碍会导致各种疾病。激酶是许多识别参与细胞功能障碍疾病和癌症的药物靶点。明确激酶的底物、参与的细胞通路以及调控机制，对于理解正常生命活动、疾病机制探究以及药物靶点开发至关重要，也是生物医学研究的重点方向之一。目前科学家已经解析一系列激酶特异性底物，为后续研究开展提供极大便利。

二．激酶特异性底物解析

1.丝/苏氨酸激酶底物解析

Lewis C. Cantley团队成功绘制丝氨酸/苏氨酸激酶底物特异性图谱，为细胞信号转导过程中的磷酸化事件及生物学过程的研究提供依据和方向 ^[1] 。

图1.解析人丝/苏氨酸激酶底物特异性 ^[1]

目前已鉴定的538种激酶中有300多个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其磷酸化位点有9万多，数千个与疾病和生物过程相关。本研究选择303种激酶进行研究，通过位置扫描肽阵列分析（PSPA），结合确定纯化的重组蛋白激酶，成功获得其磷酸化位点基序。根据系统发育树，激酶可重新分为至少38个分支，同一分支里的激酶在最佳底物基序中表现出高度相似性。

图2.人Ser/Thr激酶的磷酸化位点基序树 ^[1]

本研究用到的303种Ser/Thr激酶有72种来自SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）， 点击获取文章内全部激酶详细信息（点击查看Nature文章中SCB激酶全部信息，发送到邮箱）

2.酪氨酸激酶底物解析

Jared L. Johnson等人实现 Nature 「二重奏」，同样利用组合肽阵列方法，成功分析所有 78种酪氨酸激酶（点击获取文章内全部激酶详细信息） 的磷酸化位点基序，深入解析其底物特异性，对揭示细胞信号传导网络的复杂性、疾病机制以及开发针对特定激酶的精准治疗策略具有重要意义 ^[2] 。 （ ↑↑↑点击上方蓝色字，获取Nature文章中SCB激酶全部信息，发送到邮箱）

图3.人酪氨酸激酶底物及磷酸化位点基序 ^[2]

三．义翘神州助力激酶及其底物研究

新的技术方法有利于深入了解激酶与底物之间相互作用机制和信号传导的复杂性，加快激酶抑制剂发现过程，为癌症等疾病的治疗策略提供新的理论基础。我们对蛋白激酶的认识还有很长的路要走。 首先需要更深入了解激酶的调控机制，其次需要更好理解激酶在生物体内的功能，最后开发更精准有效的靶向激酶的治疗策略。 机遇与挑战并存， 高质量激酶产品是广大科研工作者深入研究的重要保障，推动基础探究和疾病药物开发。

科学界“第一巨奖”（竟非诺奖？）得主Nature双发！绘制人类主要激酶底物特异性图谱

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