2024年6月18日，近日，专注于肿瘤领域的上市公司Day One Biopharmaceuticals（NASDAQ：DAWN，下称Day One）宣布与总部位于中国上海市的企业MabCare Therapeutics（MabCare）就一款创新PTK7 ADC药物MTX-13达成独家许可协议，交易总金额高达12亿美元。Day One已预付5500万美元（约4亿人民币），用于获得、MTX-13在大中华区以外的全部权益。同时MabCare有资格获得额外的 11.52亿美元开发、监管和商业成功里程碑付费等。
2024年4月，FDA批准了MTX-13的IND申请，该药物今后将被命名为DAY301。据悉，在临床前研究中，DAY301在多种实体肿瘤中表现出抗肿瘤活性。Day One计划2024年四季度或者2025年一季度完成受理受试者给药。
Day One首席执行官Jeremy Bender博士表示：“2024 年，我们的首要任务是成功推出 OJEMDA™（托沃拉非尼），推进现有项目，并通过获得临床阶段资产的许可来扩大我们的产品线，这些资产有可能改变所有年龄段癌症患者的治疗结果。”
尚未走出隐匿模式的上海Biotech，披露FIC PTK7 ADC药物
除Day One给出的官方通告外，尚未找到MabCare官网等相关信息。不过，在一篇名为MTX-13, a novel PTK7-directed antibody-drug conjugate with widened therapeutic index shows sustained tumor regressions for a broader spectrum of PTK7-positive tumors的论文中，显示MabCare正位于上海肖南路368号。与此同时，根据天眼查信息，位于上海肖南路368号的正有一家企业——上海麦科思生物医药有限公司，法定代表人显示为孟韬，与论文信息吻合。
PTK7即蛋白酪氨酸激酶7（Protein tyrosine kinase 7），是一种多功能调节因子，参与胚胎生成管形成和各种干细胞功能。除了在胚胎发生和干细胞功能中具有重要作用，PTK7与肿瘤的发生、发展和浸润有关，在多种癌症中均出现高表达, 且与患者预后差有关。鉴于PTK7的重要生物学意义，其研究受到了科学家们的高度重视。
PTK7由7个细胞外免疫球蛋白样结构域、一个跨膜区域、一个近膜区域和一个催化惰性的胞质酪氨酸激酶结构域组成；位处WNT信号、VEGF信号和干细胞生物学的十字路口，是WNT家族配体的共受体，可以将WNT信号类转换为非典型的WNT/PCP信号级联。作为一种重要的跨膜受体蛋白，PTK7参与WNT和VEGF信号通路的调节，影响着细胞的极性、运动、迁移和侵袭、组织再生和伤口愈合等。
Day One公告声称，MabCare拥有的ADC平台技术具有更高的DAR（drug-to-antibody ratio，药物抗体比）和更好的稳定性等特性。2023年在Molecule Cancer Therapeutics上发表的临床前研究描述了MabCare的ADC如何能够与PTK7结合并释放其药物有效载荷，从而对一系列实体肿瘤产生肿瘤杀伤活性。
MTX-13由一种新型抗体（Ab13）通过新型自由基 T1000与八个拓扑异构酶I抑制剂依沙替康分子偶联而成。MTX-13 表现出PTK7特异性细胞结合、高效内化和释放依沙替康等特性，通过诱导细胞凋亡引起细胞毒性活性，并具有强大的旁观者杀伤力。MTX-13对多种实体瘤的细胞系衍生异种移植和患者衍生异种移植模型显示出强大的抗肿瘤活性，显著优于 h6M24-vc0101（即辉瑞/艾伯维的Cofetuzumab pelidotin）。
PTK7被证明是小细胞肺癌的可行靶点，在正常组织或器官中的表达有限。而MTX-13对其表现出完全且持久的反应。由于PTK7 在来自不同解剖部位的鳞状细胞癌中持续过表达，MTX-13在这组异质性肿瘤中的强效作用也揭示了一种常见的治疗策略。最后，MTX-13在正位结肠癌异种移植模型中抑制了肿瘤的生长和转移。
MTX-13还在实验猴中表现出良好的药代动力学和安全性，最高非严重毒性剂量 (HNSTD) >30 mg/kg，显著高于Cofetuzumab pelidotin的3-5 mg/kg HNSTD。MTX-13较高的治疗指数预示着其临床转化前景良好，有可能扩大目前PTK7靶向ADC的应答患者人群。
而Cofetuzumab pelidotin是由辉瑞和艾伯维联合开发的一款靶向PTK7的ADC药物，由 PTK7靶向的人源化单克隆抗体、可切割的缬氨酸-瓜氨酸接头和微管抑制剂Aur0101构成。针对复发性NSCLC的I期临床试验结果表明cofetuzumab pelidotin在2.1-3.2 mg/kg 的剂量范围内对既往接受过治疗的卵巢癌、NSCLC和TNBC患者显示出治疗活性。
Day One创立于2018年，总部位于美国加州旧金山，全职雇员20人，是一家开发儿童神经胶质瘤和其他癌症治疗方法的生物技术公司。
Day One优先考虑可以迅速投放市场的儿童和老年患者计划。这是因为，在过去的20年中，癌症药物的开发大大加速，但是儿童癌症药物的研发却仍然大幅落后。以美国为例，患癌症的儿童比成年人平均要晚6.5年才能获得尖端的治疗。获批的、治疗主要在儿童中见到的癌症新药屈指可数。在获取和创新方面的这种差异是由对安全性、监管障碍、儿科临床试验的复杂性以及市场规模等等原因造成的。
Day One管线进展，图片来自Day One官网
2024年4月， FDA宣布已加速批准Day One所开发的泛RAF激酶抑制剂Ojemda（tovorafenib）上市，用于治疗6个月及以上的复发或难治性儿童低级别胶质瘤（pLGG）患者，这些患者存在BRAF融合或重排，或BRAF V600突变。根据美国FDA的新闻稿，这是FDA首次批准一种全身疗法，用于治疗携带BRAF重排（包括融合）变异的儿童低级别胶质瘤患者。Ojemda也是Day One的首个商业产品。
儿科低级别胶质瘤是儿童中最常见的脑瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的30-50%。在pLGG患者中，BRAF基因融合是最常见的癌症驱动因素。目前获批的BRAF抑制剂只对携带BRAF V600突变的肿瘤有活性，而且在大脑肿瘤中活性有限，并且不能用于携带BRAF融合的患者。
Tovorafenib是一款高度特异性泛RAF激酶抑制剂，它能够抑制携带BRAF融合或BRAF V600突变的肿瘤的生长，并且具有大脑渗透性。Tovorafenib已获得美国FDA授予的突破性疗法认定和罕见儿科疾病资格，用于治疗携带激活性RAF变异的pLGG。
由于适用患者群体广泛，加之并无黑框警告，摩根大通分析Tovorafenib的峰值销售额有望达到7.5亿美元，略高于华尔街的普遍预期。不过，目前，除了tovorafenib，全球众多医药企业正积极开发多款针对RAF激酶的靶向疗法，泽璟生物、拜耳、诺华、辉瑞等多家药企均有相关疗法布局，许多潜在药物有望在未来获批上市。
相比旗舰产品的辉煌，引进的MTX-13则更小众。
辉瑞、艾伯维跌倒，Day One能否带来PTK7 ADC解法
2023年出海的ADC靶点中，HER2、TROP2、CLDN18.2等靶点成为热门，但也有一些冷门靶点备受瞩目，包括国内仅翰森制药在研且做到全球领先的B7H4，全球仅礼新医药在研的GPRC5D，以及百利天恒潜在FIC的HER3/EGFR双靶点等。B7H4、GPRC5D等竞争格局相对较好的冷门ADC靶点即便是面临着缺乏一定确证性临床证据、适应症潜力有限、成药难度较大等问题，但在重视“差异化”的当下，MNC愿意在冷门靶点上放手一搏。
PTK7相比热门，毫无疑问属于冷门靶点，其特点便是前文提到过的：肿瘤和正常组织表达差异明显。
早在2016年，辉瑞就与与Stemcentrx达成合作，共同开发Cofetuzumab Pelidotin，彼时的Cofetuzumab Pelidotin为全球独一PTK7 ADC药物。在双方达成合作的几个月后，艾伯维就宣布以58亿美元的对价收购Stemcentrx，于是便开始了和辉瑞牵手探索PTK7 ADC之路。
然而到了2023年8月，艾伯维在更新官网Pipeline时，却砍掉了Cofetuzumab Pelidotin，意味着艾伯维放弃了Cofetuzumab Pelidotin后续开发。2个月后，辉瑞也宣布已经终止了Cofetuzumab Pelidotin的后续开发。
根据在2023 ESMO上公布的Cofetuzumab Pelidotin数据，艾伯维和辉瑞放弃的原因或许还是疗效。Cofetuzumab Pelidotin临床1b期初步数据显示， NSCLC患者总体（n=56）ORR有限，为19.6%，而非鳞状EGFR野生型亚组的ORR达到30%，mPFS为5.5个月。报告还称，鳞状以及非鳞状EGFR突变型患者由于ORR响应率较低以及停止了入组工作。
不过，PTK7靶点在非鳞状EGFR野生型亚组的ORR依然证明了其开发潜力。这或许也能解释，普方生物和百奥赛图在这个冷门靶点上投入的精力。普方生物的PTK7 ADC管线PRO-1107已经处于临床1/2期，快于百奥赛图和MTX-13。
58亿美元的项目因疗效终止，而超12亿美元的MTX-13顺利出海，仰赖Day One的研发经验和资源，或许有望加速进入临床，为冷门靶点ADC带来新的想象。
* 参考资料
Day One inks $1.2B biobucks pact for MabCare’s solid tumor ADC
艾伯维：砍掉2条ADC管线
