专栏名称: X-MOL资讯

“X-MOL资讯”关注化学、材料和生命科学领域的科研进展，坚持“原创、专业、深度、生动”，发文频率和质量广受好评。公众号菜单提供“期刊浏览、职位查询、物性数据”等丰富内容和强大功能，深得用户喜爱，入选“2016 年度学术公众号TOP10”。

【有机】暨南大学叶文才/王英/胡利军团队Angew：基于生源砌块的合成策略实现新型一叶萩型生物碱的全合成

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2025-01-26 08:09

正文

植物是天然的化学反应器，可利用有限的生源砌块高效合成结构复杂多样的天然产物。前期，在理解天然化合物生物合成途径的基础上， 暨南大学叶文才/王英/胡利军 团队结合系统的化学成分研究、生物合成途径推测、生源砌块分析，首次提出并实现了基于生源砌块的天然产物合成策略（ Angew Chem Int Ed , 2023 , 62 , e202312568, 点击阅读详细）。其中，生源砌块的正确识别以及砌块之间的有效结合是成功实现天然产物合成的关键。运用该策略，该团队已实现了多种桃金娘科药用植物中活性间苯三酚类天然产物的集群式合成，显示出高效、简洁、原子经济和多样导向性优势。近期，该团队又利用该策略，成功完成了 一叶萩中新型一叶萩型生物碱secupyritines A–C的全合成。 相关研究成果发表于 Angew. Chem. Int. Ed. ，博士研究生 秦冠秋 和 王贵阳 博士为该论文的共同第一作者。

Secupyritines A–C（ 1–3 ）为该团队从一叶萩枝叶中分离鉴定的新型一叶萩型生物碱，它们具有独特的6/6/6/5/6五环骨架结构，并包含一个高张力的2-氧-6-氮[4.4.3]螺桨烷母核，其结构中含有四个手性中心，立体结构鉴定难度较大。作者利用单晶X射线衍射法确定了化合物 1 的绝对构型，而化合物 2 和 3 因缺少关键的二维NOE相关信号，故无法利用传统的谱学方法确定其立体构型。随后，团队利用基于生源砌块的合成策略，成功完成了新型一叶萩型生物碱 1–3 的全合成，并最终确定了其立体结构。

首先，基于化合物 1–3 的结构特征，作者对其生物合成途径进行了探讨，推测这些结构新颖的生物碱类化合物是通过相应的稳定型生源砌块（stable BBBs）和活化型生源砌块（activated BBBs）组装而成，涉及的关键生源反应包括氧化活化、碱介导活化、乙烯基曼尼希类及氮杂迈克尔加成反应。其中，由活化型生源砌块 I 和 II 经乙烯基曼尼希类 sp ³ -sp ² 附环合成（attached-ring formation）反应构建中间体 IIIa 和 IIIb 为该类生物碱合成的关键步骤。

基于生物合成途径推测和生源砌块分析，作者运用基于生源砌块的合成策略对上述化合物进行了全合成研究。首先，以商业可得的对羟基苯乙酸为起始原料，经4步反应以克级规模合成了稳定型生源砌块menisdaurilide和aquilegiolide。考虑到羟基对后续反应的影响，对羟基进行保护，生成(±)- 8 和(±)- epi - 8 。随后，作者深入探索了关键的 sp ³ -sp ² 附环合成反应，以简单的吡啶氧化物为底物，成功获得了构建难度大的吡啶C2位取代产物。然而，因底物的C3位含有哌啶环，空间位阻较大，故仅能得到吡啶C6位取代产物(entry 2)。因此，作者调整了合成策略，以化合物 13 作为关键中间体，进一步探索了 1–3 的全合成路线。

作者通过2步反应将含有大位阻保护基团的化合物 13 转化为 18 。接着，作者再次利用Suzuki偶联反应，成功引入了哌啶环，合成了化合物 19 。化合物 19 在三氟乙酸作用下脱去Boc基团，得到 20 。随后，在碱性条件下发生氮杂迈克尔加成反应，构建了目标化合物的螺桨烷母核，合成了化合物 21 。最后，化合物 21 经还原反应并脱去保护基后，得到目标化合物 (±)- 1 及其C6位异构体 (±)-6- epi - 1 ，从而进一步确定了生物碱 1 的结构。

为了完成生物碱 2 和 3 的全合成并确定它们的立体构型，作者通过氧化还原反应将 (±)-6- epi - 1 和 (±)- 1 中的羟基构型进行翻转，成功得到了 (±)- 2 和 (±)- 3 ，进而确定了它们的相对构型。最后，作者通过实测ECD和计算ECD的比较，确定了 2 和 3 的绝对构型分别为6 R ,11 S ,14a S ,17 S 和6 S ,11 S ,14a S ,17 S 。最后，作者以商业易得的 (–)-奎宁酸为起始原料，经13步反应得到了 (+)- 17 ，成功完成了 1–3 的形式不对称合成。

综上，本文利用基于生源砌块的天然产物合成策略，成功合成了新骨架一叶萩型生物碱 1–3 ，并确定了其立体结构。该合成策略为集群式快速构建骨架结构多样、立体构型丰富的天然产物及其类似物提供了一种有效途径。由于天然产物大多由特定的生源砌块组合而成，该策略有望应用于各种结构类型天然产物的合成研究。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Secupyritines A-C, Three Natural Propellane

【有机】暨南大学叶文才/王英/胡利军团队Angew：基于生源砌块的合成策略实现新型一叶萩型生物碱的全合成

正文

请到「今天看啥」查看全文