首款靶向EGFR ex20ins药物上市，2021 ASCO还有这些新药报道

肺癌是最为常见的肿瘤类型，也是世界范围内死亡率最高的瘤种，约80%~85%的肺癌患者为非小细胞肺癌（NSCLC）。表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC最常见的突变类型，其中2~3%的NSCLC为EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins），该突变形式是第三种常见的EGFR突变。

EGFR ex20ins肺癌患者的无进展生存期（PFS）比经典EGFR敏感突变（如EGFR 19del/21 L858R）明显缩短，且对一代EGFR-TKI耐药，对二代或三代EGFR-TKI的疗效尚不清楚。NCCN、CSCO等国内外指南对EGFR ex20ins均无特别推荐的治疗方案，参照非驱动基因突变NSCLC治疗方案，疗效有限。目前这类突变患者的一线治疗仍首选化疗，通常选择培美曲塞联合铂类化疗，或者化疗联合抗血管生成靶向药贝伐珠单抗，但预后很差。

终于，这一桎梏有望被打破。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了amivantamab（代号为JNJ6372）用于EGFR ex20ins NSCLC。这是EGFR ex20ins肺癌患者的首款靶向疗法，是医学界的一项重大进步，具有里程碑式的意义 ¹ 。

Amivantamab是一款新型的EGFR-MET（间质表皮转化因子）双特异性抗体，可靶向经典EGFR突变和EGFR耐药突变以及MET突变、MET扩增。

此次批准是基于2020年WCLC会议上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果 ² ，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR ex20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受amivantamab治疗。

结果显示，中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解（CR）率为4%，部分缓解（PR）率为36%，中位缓解持续时间（mDoR）为11.1个月。在疾病缓解的患者中，有63%的患者缓解持续时间≥6个月。

最常见的不良事件是皮疹（78％）、输液相关反应（IRR，65％）和甲沟炎（40％）。其他与EGFR突变相关的不良事件包括口腔炎（19％）、瘙痒（19％）和腹泻（11％）。

综上，amivantamab在既往经含铂双药化疗治疗进展的EGFR ex20ins突变患者中显示出持久的缓解和有希望的抗肿瘤活性。目前III期PAPILLON研究正在开展中，旨在评估amivantamab+化疗用于该类人群一线治疗的疗效和安全性。

TAK-788是一种高选择性、不可逆的EGFR/HER2 ex20ins抑制剂。它基于奥希替尼的骨架核心改进，增加了一个侧链结构，大大提高了对EGFR ex20ins的活性，并分别通过EGFR-Cys797 /HER2-Cys805与突变的EGFR/HER2不可逆共价结合，进而发挥抗肿瘤活性。

此次2021 ASCO更新了一项I/II期EXCLAIM研究的初步结果，以及在该研究中剂量递增部分和接受过铂类化疗预处理的EGFR ex20ins突变NSCLC患者的结果。

EXCLAIM研究队列（n=96）：研究纳入96例局部晚期/转移性EGFR ex20ins NSCLC患者，所有患者每天一次口服TAK788（160mg）。 中位治疗时间为6.5个月，独立审查委员会（IRC）评估的ORR为25%（24/96）、研究者评估的ORR为32%（31/96）、PFS为7.3个月，中位OS尚未到达。

铂类经治的患者（n=114），接受TAK-788中位治疗时间为7个月，IRC确认的ORR为28%（32/114）、疾病控制率（ DCR ）为78%，中位PFS为7.3个月，中位生存期（OS）为24个月 ³ 。

DZD9008是针对EGFR/HER2  ex20ins突变设计的小分子化合物。此次会议上公布的研究共纳入97 例 EGFR/HER2突变的NSCLC患者，接受DZD9008 的剂量为 50 mg 至 400 mg，每日一次治疗。其中DZD9008最佳耐受剂量为400 mg，常见的3级不良反应为腹泻（5.2%）和皮疹（1%）。56例患者（42.9%的脑转移患者）接受了疗效评估。当剂量为每日一次300mg时，ORR为48.4%（15/31），DCR为90.3%（28/31） ⁴ 。

除此之外，还有其他新药也在如火如荼的研发中，如我国药企自主研发的人源化EGFR单克隆抗体创新药物JMT101；其他TKI在EGFR ex20ins突变中的尝试，如poziotinib、奥希替尼；小分子结合C797位点的TAS6417；以及一些联合治疗策略等，给这部分曾经无药可治的患者带来了春天。