专栏名称: 国际循环

《国际循环》于2004年创刊，由著名心血管专家胡大一教授担任总编辑，以“同步传真国际循环进展”为办刊宗旨，以循证医学理念为指导思想，采用全媒体组合报道模式，致力于为国内广大心脑血管临床、教研人员搭建一座与国际接轨的桥梁。

2024ACC思享会丨热点速递---聚焦IPE

国际循环 · 公众号 · · 2024-04-28 22:50

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编者按： 以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病（CVD）是我国城乡居民第一死因，血脂异常是ASCVD的主要危险因素。2023年，FDA迄今唯一批准可降低ASCVD风险的降甘油三酯（TG）药物唯思沛 ^® （Vascepa ^® , IPE，二十碳五烯酸乙酯软胶囊）于我国获批上市，至今已获得全球50多部指南、共识和科学声明的积极推荐（含中国15部），用于降低ASCVD事件风险。

近日，第74届美国心脏病学会(ACC)年会盛大召开，为及时传递前沿进展，推动我国临床ASCVD管理水平提升，《国际循环》特别邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授、中国医学科学院阜外医院李建军教授、中南大学湘雅二医院彭道泉教授、复旦大学附属中山医院钱菊英教授依次解读了IPE最新研究进展，从真实世界数据到临床研究解析IPE临床获益，深入解读REDUCE-IT研究最新亚组数据，剖析不同人群的剩余风险优化管理策略。

前沿速递

ACC 2024 1489-157：美国退伍军人健康数据库显示， IPE较ω-3脂肪酸混合鱼油（OM-3）可降低38%的MACE事件 ^[1]

本研究回顾分析了2020-2023年美国退伍军人健康数据库中使用IPE（高纯度EPA≥96%制剂）及OM-3（EPA+DHA混合鱼油）的成人新患者，比较二者间MACE发生率（以冠脉血运重建、心肌梗死、中风、心衰为复合终点）。该研究在IPE组和OM-3组匹配后，各纳入了2144例患者，平均年龄70岁，基线协变量匹配平衡。总体平均随访9.4个月时，新使用IPE的MACE发病率(IRs)为37.53/ 100人年，而OM-3（EPA+DHA）则为43.18 / 100人年，校正后的HR为0.62 (95% CI 0.56-0.69)，IPE较OM-3可降低38%的MACE发生率。

陈桢玥教授 表示在REDUCE-IT研究中，IPE较安慰剂可降低伴TG水平升高的确诊 CVD患者或伴危险因素糖尿病患者25%的5P MACE事件，本真实世界研究与之取得了一致并更优的结果。目前尚无双盲、安慰剂对照的RCT研究证实补充EPA+DHA有心血管终点获益，仅在Meta分析中显示出了降低ASCVD风险的趋势。本项真实世界研究数据进一步明确证实了IPE的显著心血管获益，因此IPE在国内外指南降低心血管剩余风险方面的推荐等级较含有二十二碳六烯酸（DHA）的混合OM-3脂肪酸更高，更有助于患者获益。

综述：IPE是唯一可降低心血管死亡的联合他汀治疗药物 ^[2]

本综述回顾了2013-2023年Pubmed/MEDLINE、clinicaltrails.gov网站中以心血管（CV）风险和CV相关死亡风险为终点的他汀类药物联合治疗临床研究，共纳入12项研究。结果显示，他汀类分别联合依折麦布、PCSK9抑制剂都达到了主要复合CV终点，但都未能降低心血管死亡。只有他汀类药物联合IPE可以较他汀类联合安慰剂降低20%的CV相关死亡风险，HR=0.80（95%CI：0.66-0.98）， P =0.03。研究者分析认为，该获益可能与IPE独立于降脂外的多效性机制相关。

李建军教授 指出，IPE的潜在心血管获益机制来自于其抗炎、抗氧化、抗心律失常、抗栓/抗板和细胞膜稳定等作用机制。与他汀类所联合的其它药物不同，IPE降低CV事件以及CV相关死亡时间与LDL-C水平无关。该综述中IPE的获益出自REDUCE-IT研究，该研究显示每1000名患者经IPE治疗5年，可以预防约159起MACE事件，其中包括12起CV相关死亡事件。

REDUCE-IT研究亚组：IPE在不同Lp(a)水平中均有一致的心血管获益 ^[3]

本项REDUCE-IT的事后分析旨在评估伴有TG升高和LDL-C控制良好的患者中，基线Lp(a)是否与MACE相关、Lp(a)水平≥50或<50 mg/dL人群中IPE对MACE的影响。该事后分析共纳入7026例基线Lp(a)评估者，中位数值为11.6 mg/dL（Q1-Q3:5.0-37.4 mg/dL），IPE患者3515例，对照组3511例。研究结果显示，基线Lp(a)水平与总MACE显著相关（ P ＜0.0001）。对于基线Lp(a)水平<50 mg/dL人群，IPE可较对照组降低5年MACE绝对风险（ARR）5.7%（推算NNT≈18，NNT：需要被治疗的人数，来预防一例心血管事件，值越小越好），相对风险降低25%，HR=0.75（95%CI：0.66-0.84）， P ＜0.0001；对于基线Lp(a)水平≥50 mg/dL人群，IPE可较对照组降低5年MACE ARR 6.5%（推算NNT≈15），相对风险降低21%，HR=0.79（95%CI：0.64-0.97）， P =0.0248。从而证实了基线Lp(a)是MACE的预后影响因素，IPE在不同Lp(a)水平亚组中均具有一致性的心血管获益。

彭道泉教授 指出，PCSK9抑制剂是通过降低Lp(a)水平来降低Lp(a)相关风险，因此其疗效受到基线Lp(a)影响。而IPE通过EPA强烈抑制Lp(a)氧化过程而发挥作用，其获益不受Lp(a)水平影响。因此在降低患者ASCVD风险方面，该亚组数据提供了另一个解决思路——即通过IPE提高EPA水平，抑制Lp(a)氧化，从而降低MACE事件。

REDUCE-IT研究亚组：急性冠脉综合征（ACS）人群是IPE的最大获益人群 ^[4]

本亚组分析主要纳入基线ACS＜12个月患者，其中IPE组433例，安慰剂对照组407例，基线时两组均已充分使用包括抗凝和抗板药物在内的标准治疗方案。结果显示，IPE较安慰剂可降低ACS人群37%和36%的主要复合终点、关键次要复合终点风险；可降低36%的心血管死亡或非致死性心梗风险；可降低44%的紧急血运重建风险。且IPE在ACS＜12个月人群获益（风险下降37%，NNT=11）显著优于ACS≥12个月人群（风险降下22%，NNT=21），支持ACS患者中尽早启用尽早获益。安全性方面，IPE与安慰剂不良事件发生率相似，严重房颤/房扑发生率相似，IPE在出血相关事件的绝对数值上表现更低，安全性良好。

钱菊英教授 表示REDUCE-IT研究整体人群中，IPE较安慰剂降低主要终点事件风险为25%，而ACS＜12个月人群中，IPE可以降低37%的事件风险，提示ACS为IPE的最大获益人群，数据结果支持尽早应用。另外IPE在该研究中表现出了良好的安全性，没有出血风险等安全性的应用顾虑。

热点讨论

陈桢玥教授：在上述关于“他汀+”的方案中，仅他汀联合IPE显示了降低CV相关死亡风险。请分析下该结果产生的原因？

李建军教授： 我个人倾向是综合因素影响。比如ODYSSEY OUTCOMES研究、FOURIER研究可能因为急于上市的影响，随访时间较短，未能观察到降低心血管死亡风险。而IPE作为心血管领域在“他汀+”时代唯一可降低CV死亡的药物非常亮眼，是未来血脂领域比较吸引人的一个研究方向。非常遗憾RESPECT-EPA研究因为样本量不足、随访事件较短未能取得阳性结果，我们期待未来能有更多大规模的研究可以进一步回答相关学术问题。

陈桢玥教授：REDUCE-IT研究事后分析中，请问应如何理解不同Lp(a)水平亚组中IPE降低MACE事件风险的获益相似？其具体机制是怎样的？

彭道泉教授： 在该事后分析中，对不同基线Lp(a)水平人群，IPE较安慰剂带来MACE的相对风险降低是类似的，但绝对获益方面基线Lp(a)水平≥50 mg/dL人群获益更多。从机制来看，IPE存在抗炎抗氧化作用，但并未发现随着Lp(a)水平增高、氧化应激增强，而呈现出IPE获益越多的趋势。临床研究中无论基线Lp(a)水平如何、基线TG水平如何，IPE均能带来心血管获益，可见IPE降低MACE与血脂相关性不强，可能存在其他降脂外的多效性作用机制。众所周知，ω-3脂肪酸会参与到细胞膜形成及信号转导，可能通过影响巨噬细胞、血管内皮细胞等发挥作用，需更多研究进一步验证。

陈桢玥教授：对于ACS人群，应何时启动IPE治疗？

钱菊英教授： REDUCE-IT的ACS亚组分析显示，ACS＜12个月患者使用IPE带来的风险降低获益超过了ACS≥12个月人群，提示了尽早启用IPE可以让患者更早获益。ACS患者往往抗栓、抗凝治疗强度较大，IPE在这样的患者中并不增加出血风险，整体安全性良好。

钱菊英教授：基于IPE降脂外的多效性机制以及REDUCE-IT研究的ACS人群获益，IPE在临床中应视作降低MACE事件药物直接应用，还是应视作降血脂药物使用？

彭道泉教授： 既往研究已经确认IPE带来的获益与TG水平降低无关；无论TG是高于还是低于150mg/dL，IPE均能取得一致性的心血管获益。当前指南仍将TG水平（2.3或1.7mmol/L以上）较高患者作为IPE优势人群，主要原因可能是TG较高患者的绝对风险更高，从IPE治疗中取得的绝对获益也更大。因此，仍将伴TG水平升高作为IPE优先目标人群的筛选指标。

陈桢玥教授： REDUCE-IT研究表明IPE的心血管获益与TG水平无关。但由于该研究入组标准为TG较高的患者人群，因此在指南和共识的推荐中均采用了对于伴TG水平升高患者的优先进行推荐。如果未来能有大规模RCT研究在入组时不考虑TG基线水平，且呈现了IPE的ASCVD获益，届时就真正可以不考虑TG水平而直接应用IPE。期待IPE开展更多临床研究，回答更多科学问题。

总

结

陈桢玥教授总结指出，2024年ACC思享会在REDUCE-IT研究的基础上进一步证实了不同基线Lp(a)群均能从IPE治疗中获益，ACS＜12个月患者可降低37%的事件，数据支持尽早启用IPE效果更好，风险更高的患者获益更大。陈桢玥教授再次强调IPE是目前唯一一个在“他汀+”时代能够降低心血管相关死亡的药物，很期待IPE（二十碳五烯酸乙酯）能惠及更多的患者。

参考文献：（上下滑动查看更多）

1. Tanvi Patil, Michael Gregory, et al. Evaluating the real-world effectiveness of icosapent ethyl vs. omega-3 polysaturated fatty acid on major cardiovascular adverse events in a retrospective nationwide veterans health administration observational cohort. 2024 ACC 1486-157 / 157. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10973/presentation/21691

2. Nelson JR, Le V, Anderson JL, Ciffone N. Effect of statin add-on therapy on cardiovascular mortality. Front Cardiovasc Med. 2024;11:1308695. Published 2024 Mar 13. doi:10.3389/fcvm.2024.1308695

3. Szarek M, Bhatt DL, Miller M, et al. Lipoprotein(a) Blood Levels and Cardiovascular Risk Reduction With Icosapent Ethyl. J Am Coll Cardiol. 2024;83(16):1529-1539. doi:10.1016/j.jacc.2024.02.016

4. Steg, P.G., Bhatt, D.L., et al,. (2023). Benefits of icosapent ethyl in patients with recent acute coronary syndrome (acs): Reduce-It Acs. J Am Coll Cardiol. 2023 Mar, 81 (8_Supplement) 1113.

专家简介

陈桢玥教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科，主任医师，博士学位，美国Mayo Clinic博士后，研究生导师、博士后导师。

学术任职：

国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员

国家标准化心血管与代谢疾病中心秘书长

中华心血管病学会代谢性心血管疾病学组委员

中国医师协会心血管病学会动脉粥样硬化学组委员

中国卒中学会心血管病分会委员

中国中西医结合学会心血管疾病专委会常务委员

上海心血管病学会血脂&动脉粥样硬化学组副组长

上海市药物治疗专业委员会委员

上海市老年药学专委会委员

东方心脏病学会议血脂&动脉粥样硬化论坛坛主

长城心脏病学大会糖尿病论坛主席

亚洲脂质学会指导委员会委员

长期从事冠心病、动脉粥样硬化及脂质代谢的临床和科研工作。曾在美国Mayo Clinic学习3年。先后入选上海市浦江人才、上海市优秀青年医学人才等多项人才计划，主持国家自然科学基金、省部级课题10余项，在 Circulation Research、Cardiovascular Research 等杂志上发表论文60余篇。曾荣获美国心脏病学院青年研究者奖。

李建军教授

国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院主任医师，教授，博导

国家心血管病代谢性心血管病专家委员会副主委

国家心血管病健康医学专家委员会常委

国际动脉粥样硬化中国分会常委

北京市心血管疾病医疗质量管理专家委员会委员

10余SCI期刊和15余种中文期刊副主编，编委

SCI期刊发表论文400余篇（IF:1000余分,被引5300余次，H指数44）

获国家科技成果奖，中华医学奖，北京自然科学奖等12项

2024ACC思享会丨热点速递---聚焦IPE

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