1.
试验药物简介
Atezolizumab
是罗氏研发的抗
PD-L1
单克隆抗体
。
本试验的适应症是
不可切除的局部晚期或转移性黏膜黑色素瘤
。
2.
试验目的
本研究将评估
atezolizumab
（阿替利珠单抗）联合贝伐珠单抗（
atezo + bev
）治疗不可切除的局部晚期或转移性黏膜黑色素瘤的疗效和安全性。
3.
试验设计
试验分类：
安全性和有效性
试验分期：
II
期
设计类型：
单臂试验
随机化：
非随机化
盲法：
开放
试验范围：
国内试验
试验人数：
43
人
4.
入选标准
1
签署知情同意书
2
在签署知情同意书时，年龄≥
18
岁且≤
75
岁
3
研究者判断其能遵守研究方案
4
组织学证实为不可切除的局部晚期（
III
期）或转移性（
IV
期）黏膜黑色素瘤
5
在入组时可能既往接受过或未接受过全身治疗
6
根据
RECIST v1.1
标准存在可测量病灶
7 ECOG
体能状态为
0-1
8
预期生存时间≥
12
周
9
按下述实验室检测结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在开始研究治疗前
14
天内完成：
1)
无粒细胞集落刺激因子支持治疗时
ANC
≥
1.5
×
109/L
（
1500/
μ
L
），在第
1
周期第
1
天前
2
周内不得进行
G-CSF
治疗
2)
淋巴细胞计数≥
0.5
×
109/L
（
500/
μ
L
）
3)
无输血治疗时血小板计数≥
100
×
109/L
（
100,000/
μ
L
），在第
1
周期第
1
天前
2
周内不得进行输血治疗
4)
血红蛋白≥
90 g/L
（
9 g/dL
）
i.
为达到这一标准，患者可以接受输血。
5) AST
、
ALT
和碱性磷酸酶（
ALP
）≤
2.5
ｘ正常值上限（
ULN
），但以下情况除外：
i.
确诊肝转移的患者：
AST
和
ALT
≤
5
×
ULN ii.
确诊肝或骨转移的患者：
ALP
≤
5
×
ULN 6)
血清胆红素≤
1.5
×
ULN
，下列情况例外：
i.
已知患
Gilbert
病的患者：血清胆红素水平≤
3
ｘ
ULN 7)
血清肌酐≤
1.5 x ULN 8)
血清白蛋白≥
25 g/L
（
2.5 g/dL
）
9)
对于未接受抗凝血治疗的患者：
INR
或
aPTT
≤
1.5
ｘ
ULN
10
筛选期
HIV
检测结果阴性
11
筛选期乙型肝炎表面抗原（
HBsAg
）检测为阴性
12
筛选期总乙型肝炎核心抗体（
HBcAb
）检测为阴性，或在筛选期总
HBcAb
检测为阳性随后的定量乙型肝炎病毒（
HBV
）
DNA<500 IU/mL1)
仅对总
HBcAb
检测结果阳性的患者进行
HBV DNA
检测。
13
筛选期丙肝病毒（
HCV
）抗体检测为阴性，或在筛选期
HCV
抗体检测为阳性随后
HCV RNA
检测为阴性
1)
仅对
HCV
抗体检测结果阳性的患者进行
HCV RNA
检测。
14
有生育能力的女性：同意禁欲（不进行异性性交）或使用避孕方法，同意不捐卵子，定义如下：
1)
在治疗期间以及
atezolizumab
（阿替利珠单抗）末次给药后
5
个月或贝伐珠单抗末次给药后
6
个月内（以较长者为准），女性必须保持禁欲或者采取年失败率
<1%
的避孕措施。女性在此期间禁止捐献卵子。
2)
如果妇女月经初潮后但尚未达到绝经后状态（停经时间连续≥
12
个月，除绝经外无其他原因）、并且未接受绝育手术（去除卵巢和
/
或子宫），则定义为具备生育能力妇女。可调整生育能力的定义，以便与当地指南或要求一致。
3)
每年失败率＜
1%
的避孕方法实例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、激素释放宫内节育器和含铜宫内节育器。
4)
根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价禁欲可靠性。周期性禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不可接受的避孕方法。
15
男性：同意禁欲（不进行异性性交）或使用避孕措施，同意不捐精子，定义如下：
1)
女伴未怀孕但有生育能力时，未实施手术绝育的男性患者必须在治疗期间和贝伐珠单抗末次给药后
6
个月内保持禁欲，或使用避孕套加其他避孕方法以使避孕每年失败率＜
1%
。男性患者在此期间禁止捐精。
2)
女伴已怀孕时，男性患者必须在治疗期间和贝伐珠单抗末次给药后
6
个月内保持禁欲或使用避孕套以免接触胎儿。
3)
根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价禁欲可靠性。周期性禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不可接受的避孕方法。
5.
排除标准
1
症状性或活动性进展的中枢神经系统（
CNS
）转移
1)
只有满足以下所有标准，有
CNS
病灶且经过治疗或未经治疗的无症状患者才符合资格：
i.
根据
RECIST v1.1
确定的可测量病灶必须存在于
CNS
之外。
ii.
患者无颅内出血或脊髓出血史。
iii.
患者在开始研究治疗前
7
天内未进行立体定向放射治疗，在开始研究治疗前
14
天内未进行全脑放射治疗，或在开始研究治疗前
28
天内未进行神经外科切除术。
iv.
患者在
CNS
疾病治疗时未持续使用皮质类固醇。允许接受稳定剂量的抗惊厥药物。
v.
转移限于小脑或幕上区（即，没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓）。
vi.
没有证据表明在完成
CNS
定向治疗（若给予）和开始研究治疗之间存在中期进展。
2)
对于在筛选时新发现的无症状
CNS
转移患者，在接受放疗或手术后有资格参加研究，而无需重复脑扫描筛查。
2
软脑膜疾病病史
3
无法控制的肿瘤相关疼痛
1)
需要止痛药治疗的患者必须在进入研究时已有稳定的止痛治疗方案。
2)
若有适合姑息放疗的症状性病灶（如骨转移瘤或导致神经卡压的转移瘤），应在入选前完成治疗。患者应从放射的影响中恢复过来。未要求最短恢复期。
3)
无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移），若适合，应在入选前考虑局部治疗。
4
未控制的胸腔积液、心包积液，或腹水需要反复引流（一月一次或更频繁）
1)
允许患者留置导管。
5
未能控制的或症状性高钙血症（离子钙
> 1.5 mmol/L
，钙
> 12 mg/dL
或校正后血清钙
> ULN
）
6
活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，或具有上述病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林－巴利综合征、或多发性硬化，以下情况例外：
1)
正在接受甲状腺替代激素治疗、有自身免疫相关甲状腺机能减退病史的患者可入选本研究。
2)
正在接受胰岛素给药方案、血糖得以控制的
1
型糖尿病患者，可参与本项研究。
3)
湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔癣、或仅出现皮肤表现的白癜风（例如，牛皮癣关节炎患者被排除）的患者，如果满足以下全部条件，则有资格参加研究：
i.
皮疹覆盖的体表面积应
<10% ii.
在基线疾病得到良好控制且只需低效力的外用皮质类固醇治疗
iii.
在之前
12
个月中，未出现需要补骨脂素加上紫外线
A
辐射、甲氨喋呤、维甲酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂、或高效力或口服皮质类固醇治疗的基础病症急性恶化
7
有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎病史（例如，闭塞性细支气管炎）、药物诱导性肺炎病史、特发性肺炎病史，或筛选期胸部
CT
扫描发现活动性肺炎证据
1)
照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究。
8
活动性肺结核
9
启动研究治疗前
3
个月内发生重大心血管疾病（比如纽约心脏病学会心脏疾病（评级为
II
级或更高的心脏病）、心肌梗死或脑血管事件）、不稳定性心律失常或不稳定性心绞痛
1)
已知患有冠状动脉疾病、心律失常、充血性心力衰竭不符合上述标准患者，必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗，必要时可咨询心脏病专家。应考虑为所有患者进行左心室射血分数（
LVEF
）的基线评估，尤其是具有心脏危险因素和
/
或冠状动脉疾病史的患者或
LVEF
疑似较低者
2)
已知
LVEF < 40%
的患者
10
研究治疗开始前
4
周内接受过除诊断之外的大型手术，或预期将在研究期间需要接受大型手术
11
在筛选期之前的
5
年内存在恶性肿瘤病史（黑色素瘤除外），但转移或死亡的风险可忽略的恶性肿瘤除外（例如，
5
年
OS
率
> 90%
），比如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或
I
期子宫癌
12
研究治疗开始前
4
周内发生的严重感染，包括但不限于因感染、菌血症或者严重肺炎的并发症住院治疗
13
既往接受过同种异体干细胞或者实体器官移植
14
导致禁止使用试验药物、影响结果解读、使患者处于治疗并发症高风险中的任何其他疾病、代谢功能紊乱、体格检查结果或临床实验室结果
15
目前接受
HBV
抗病毒治疗
16
所有在开始研究治疗之前的
4
周内使用减毒活疫苗进行治疗，或者在
atezolizumab
（阿替利珠单抗）治疗过程中或在最后一次
atezolizumab
（阿替利珠单抗）给药后
5
个月内预期需要接种这种疫苗
17
正在、最近（在开始研究治疗前
28
天内）或计划接受任何其他研究药物治疗或参与另一项抗癌治疗临床研究
18
既往接受过免疫检查点激动剂治疗，包括
CD137
激动剂和
TLR9
激动剂治疗，或接受过免疫检查点阻断治疗，包括抗
CTLA-4
、抗
PD-1
和抗
PD-L1
治疗性抗体
19
既往接受过抗血管生成疗法
20
开始研究治疗前
4
周内或药物
5
个半衰期内（以更长者为准）接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素
-2
）以及前期接受过癌症疫苗和细胞免疫疗法
21
研究治疗开始前
2
周内采用全身性免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺和抗
TNF-
α药物以及
T
和
B
细胞靶向生物制剂）治疗或预期在研究治疗过程中需要采用全身性免疫抑制药物治疗，除非存在以下情况：
1)
接受短期、低剂量全身免疫抑制药物治疗的患者或接受全身免疫抑制药物一次性冲击疗法的患者（如，为治疗造影剂过敏反应接受皮质类固醇治疗
48
小时）在获得医学监查员的批准后，可入组研究。
2)
接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病（
COPD
）或哮喘，或接受低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者允许入组。
22
对嵌合型或人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应或全身性过敏反应
23
已知对中国仓鼠卵巢细胞制品或者
Atezolizumab
（阿替利珠单抗）配方的任何成分产生超敏反应
24
已知对贝伐珠单抗制剂成分过敏或超敏
25
妊娠或哺乳，或在研究治疗期间或
atezolizumab
（阿替利珠单抗）末次给药后
5
个月内或贝伐珠单抗给药后
6
个月内计划怀孕者
1)
有生育能力妇女在开始研究治疗前
14
天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。
26
高血压控制不佳（收缩压
