前言
如今，为了能更好的利用和获得资源，制药公司正在将Open Innovation (OI) approach纳入原有的R&D体系中。本文希望通过引入定性和定量的评价指标来实时监测Open Innovation Drug Discovery program (OIDD)的绩效，并结合礼来在OI方面的实践经验帮助读者更好的理解Open Innovation。
介绍
Open Innovation (OI)概念是由Henry Chesbrough提出的，初衷是为了企业能够实现思想、产品、服务的自由流动，以应对高速发展的外部环境。OI首先应用在计算机软硬件领域，之后被更广泛的应用于其他工业领域，政府机构，研究机构。根据Chesbrough的描述，其开放程度主要依赖于许多内部、外部变量，包括知识产权、相关制度法规。现在，不但关于OI的研究和论文正在以指数级别增长，而且OI的方法论，包括竞争观念(idea competitions)，客户理解(customer immersion)，众包(crowdsourced)，也广泛被人们认可，并应用于更广泛领域。同样，在复杂，高密度制度，对知识产权高度依赖的背景下，制药企业也开始逐渐接受OI概念，尤其是在R&D领域。
药物研发流程是由一系列标准操作线性链接而成的，首先是假设的提出，临床研究候选物的确认，临床研究以及最终的商业推广。特别是在R&D，候选药物的确定Candidate Identification(CI)有一个明显的拐点，该拐点将整个流程分为化合物设计-合成-分析循环的前期研究和临床研究两大部分(图1)，本文的侧重点便是药物的前期研究。
图1.药物研发流程图
案例追踪：礼来 Open Innovation Drug Discovery program
为了更好的说明OI的实用性，我们整理了礼来在Open Innovation Drug Discovery program (OIDD)方面的实践经验，希望能够给大家一个清晰的视角。
礼来是OI在药物研发方面应用的先驱，为了能在更广的范围内获得资源，早在2009年，礼来就启动了用于药物研发的开放性网站平台，允许外部科研人员、研究机构、独立实验室参与药物的早期研发。作为交换，礼来将获得新机会的优先权，但是知识产权归提交人所有。在这样的法律框架之下，30多个国家的400多个研究机构正在与礼来合作共同解决药物早期研发所面临的各种问题。为了能够与外部研究者有更深层次的合作，礼来还为外部研究者提供了用于设计药物分子的计算机工具，礼来自动化设备的远程使用权，使用礼来专有的化合物库进行生物活性测试。
外部研究人员将化合物数据交给礼来进行初步测试，通过一系列算法实现自动筛选，并在过程中使用“structure-blinded fashion”来保护外部研究人员的知识产权，当数据通过了初步测试之后，外部研究人员将化合物实体交给礼来，由礼来针对不同疾病模型进行筛选，而实验结果会通过网络与外部研究人员实时共享。
随着筛选范围的逐步缩小，既化合物适用病症或靶点的确认，相关的信息被汇总起来，以便将来用以对相似靶点或病症的筛选。在确定了活性化合物之后，双方可根据自身的利益协商后续的合作。
本文从四个角度解读礼来OI项目。
投资(investment)
OIDD的前期投入包括(1)礼来与合作者之间运输样品的花费。(2)数据点(Datapoints)的产生。(3)后续合作的激励。(4)全职研究者。这几个部分可以使决策者自启动之时就对这样反复投资项目的成本有所了解，并能有效制定计划。
图2.成本组成
第一，礼来将空样品盒发送给合作者，合作者再将样品发送回礼来产生的花费。第二，数据流(program currency)的产生，这部分不需要追加额外的投资，而是包含在基础设施内。第三，后续合作的成本，我们发现几乎一半的后续合作都不需要礼来提供资金支持，而另一半合作者在礼来支付了研究经费之后可以完成实验部分的工作(图2)。
自OIDD启动至今，总共投资$7.1M ($150 per compound)，包括了人力资源和物质资源的投入。最后一部分投资，既全职研究人员的薪资，这部分人员是整个项目的中坚力量，他们管理这项目的进程。图3显示了OIDD最早由IT和商业两部分功能组成的，随着项目的不断推进，科技部分所占的比重正在逐渐变大，说明该项目已经从基础设施建设阶段转为实际运营阶段。
图3.OIDD部门组成
渠道通畅(Pipeline health)
渠道涉及最初设想到最终成果的转化。尤其在药物研究的初期，需要处理大量的中间变量，并且要保证数据的及时汇总和快速处理，因此，渠道是否通畅直接影响整个项目的进度。以OIDD为例，从最初的药物分子的设计、筛选、注册、测试一直到最后合作开发具有潜力化合物分子，对于如此复杂的筛选流程，高效的筛选机制可以提高转化进度。OIDD在这方面给予科研人员很大的帮助，据统计，OIDD program的参与者共在平台上上传了超过400,000个化学结构，300,000通过了初步筛选，有140,000个经过了计算机算法的过滤，最终，有50,000个化合物在礼来的实验室进行了生物活性测试。统计学分析OIDD数据的更新情况显示，每月大约有500个新化合物被注册，使得该平台所储存化合物分子的数据一直保持增长态势。图4给出了统计数字。该图表可以帮助决策者理解OIDD为内部研发带来的附加价值，并说明了平台可以有效的为前期筛选提供帮助，使内部研究者快速的确认最有研究潜力的化合物分子。
至今，OIDD已经产生超过1.8M个数据点，以及45,000个众包化合物(crowdsourced compounds)，这些化合物在肿瘤、内分泌、心血管治疗领域取得了卓越的成果。
图4.化合物测试数量及数据点数量
回报(Returns)
目前，礼来在其感兴趣的治疗领域已经筛选了超过50,000个化合物，并且有1800个化合物成功的通过了后期筛选，其中2/3被应用于肿瘤项目的研究(图5)。由于OIDD平台设计的独特性，90%有生物活性的化合物是小分子，整个OIDD的有效化合物综合命中率达到4%，这为药物的前期设计提供了很好的指示作用。
其中一些化合物进入了OIDD的后续合作阶段，并加入了礼来的化合物库以便内部研究人员对其进行更深入的研究，同时，在不断扩大的化合物库的帮助下，礼来可以更加广泛和深入的与其他组织进行合作。
图5.礼来OIDD化合物测试领域
培养与潜力(Culture & capabilities)
无论拥有何种行业背景，稳定的潜在合作伙伴关系网都是OI的基础。对于制药行业，充满活力的OI社群直接关系到资源的引入，包括广泛的外部合作者、想法、设想。相关合作机构的数量和外部研究人员的数量可以有效衡量OI社群的大小和潜在机会的多样性。截止2016年，OIDD已注册576个组织或个人，其中388个组织或个人是相当活跃的。从图6中我们可以发现相关关系(affiliation)的年增长率为28.4%，合作者(submitter)的年增长率在57.6%，显示了该项目强大的增长速度和不断增加的开放程度。
图6.OIDD合作关系增长图
同样，礼来OI与各个国家不同形式的机构均有直接合作关系(图7)。说明该项目在全球范围内得到了广泛认可，并且由于该项目具有很高的灵活性，礼来可以与多种组织形式的机构进行合作。
图7.礼来合作伙伴分布图
总结(Conclusions)
传统药企的R&D环境，尤其是药物研发的初期，被认为是封闭且高度保密的，这主要是为了保护知识产权。然而，对高效流水线式研发的需求又要求R&D不断提高自身的开放性，OI在药物研发领域的应用恰恰可以补充传统研发模式的缺陷，并超越内部知识的局限性，提高协作效率，图8简单概括了礼来OI的主要流程。
图8.礼来OI的主要流程
然而，目前OI面临的主要挑战是无法有效的评价高失败率、高复杂性的药物研发周期。而本文为OI的早期操作提供了量化的评估指标： 项目可动用的资源数、对有效化合物的有效识别能力和内外部的合作能力。
礼来的OI为所有参与者提供了整套知识产权保护方案，而这也是OI在大规模、多组织合作过程中解决的主要问题。
OIDD的参与者数量可以有效的衡量相应网络的大小和潜在机会的多少，此外，合作者的多样性也能催生出更好的想法。截止目前，礼来的OI已经产生了1.8M数据点，并在此基础之上对超过50,000个众包化合物(crowdsourced compounds)进行了相关测试，整个项目的综合产率(Hit Rates)为4%，这一成果相对于传统研发模式已经有很大的提升了。
在项目的基础设施建设方面，我们总结了礼来的项目实践经验：1)在保证知识产权安全的前提下，提高与外部研究者的信息交换能力。2)有完善的机会源头追踪机制。3)整合内部系统以了解其与传统研发体系的互补性。4) 拥有一定的灵活性以面对项目的进展。
礼来Open Innovation Drug Discovery program
①礼来决策者不再认为市场的游戏规则只是零和游戏(Zero-sum game)，而是有转变为非零和博弈(Non-zero-sum game)的可能。
②传统研发体系的思路是无论蛋糕大小，单独享用，现在的思路是调动任何内部、外部资源，首先把蛋糕做大，做快，再考虑如何分享。
③OI的基础是对知识产权的保护，在此基础上，OI才能够蓬勃生长，毕竟，有恒产者，有恒心。
④礼来的OI项目可以与分布在全球各种组织形式的机构合作，说明该项目的灵活性高，非常符合现代化合作对接口必须简单的要求。
参考
1. Measuring the effectiveness and impact of anopen innovation platform.
2. https://openinnovation.lilly.com/dd/
