【GeneThinkTank】路漫漫其修远兮：脑胶质瘤靶向药物进展

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上期我们给大家介绍了化疗药物替莫唑胺与MGMT分子检测的亲密关系，体现了基因检测对化疗药物效果的指导作用。

本期我们继续将分子检测与精准医疗进行到底，与大家分享化疗外的另一大治疗手段—— 靶向药物治疗在胶质瘤中的进展。

众所周知，贝伐珠单抗是目前脑胶质瘤FDA获批的靶向药物，它对无进展生存期的延长作用曾令医学界备受鼓舞，但随后其被证实在总生存期延长方面表现平平，未能延长总生存期。目前，贝伐珠联合化疗药物、病毒载体、放疗及与免疫药物对比的临床Ⅲ期正如火如荼的开展，我们拭目以待。

贝伐珠单抗相关Ⅲ期临床试验

在基因突变较少的儿童低级别胶质瘤中，MAPK信号通路是其主要的突变来源， BRAF 基因是MAPK信号通路中的重要组分，在胶质瘤的发生发展中起重要作用。

2017年，加拿大的一项研究发现 BRAF V600E突变的低级别儿童胶质瘤患者对常规放化疗不敏感，10年的无进展生存率（PFS）为27% ，而 BRAF 野生型PFS为60.2%。6名 BRAF V600E突变的患者在常规治疗疾病进展后使用了BRAF抑制剂，SickKids组织和另一个国际组织使用化疗进行对照。经过6个月的治疗，化疗组有23%的患者对化疗响应（肿瘤组织缩小25%），有24%的患者疾病进展并使用了二线三线的化疗方案；而 使用BRAF抑制剂的6名患者对治疗响应显著，肿瘤缩小49%到80% （如下图红框所示），这6名患者后续平均服药18.5个月，这期间疾病稳定。

不同治疗方式下肿瘤响应程度比较

同时， BRAF 继发耐药机制也取得一定进展。人胶质瘤模型研究发现，在维莫非尼治疗 BRAF V600E突变的胶质瘤中，Axl和EGFR信号通路是导致靶药耐药的重要因素。EGFR和Axl抑制剂加强肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤的生长。因而， BRAF抑制剂联合特定的药物组合（如EGFR 和Axl 抑制剂）可能会令 BRAF V600E突变的胶质瘤患者最大获益 。

儿童胶母中较常见的致癌基因融合约占10%， MET 基因融合为其中的典型，下图左为 MET 基因融合的类型。 MET 融合激活MAPK信号通路，破坏细胞周期调控，诱导肿瘤进展。MET抑制剂的模型研究发现其能抑制 MET 突变的肿瘤生长。

MET 融合形式及MET抑制剂治疗效果

一名8岁的男孩，具有复发的小脑胶质母细胞瘤，伴随 PTPRZ1-MET 基因融合，使用MET抑制剂克唑替尼治疗后，11周内肿瘤显著减小（如右图上方长箭头所示），此位置症状缓解，但其他的位置发生新的耐药病灶（如右图下方三角箭头所示），由此可见 综合治疗可能是达到持久临床获益的必经之路。

一项Ⅱ期临床试验结果表明，成人复发低级别胶质瘤使用mTOR抑制剂依维莫司后疾病较稳定，半年PFS为84%，一年PFS为47%。依维莫司的抗肿瘤作用还表现在肿瘤血管结构改变。以上结果支持依维莫司在低级别胶质瘤中做进一步探索。

临床前试验也有一批好结果，主要集中在多靶点联合用药和双靶点抑制剂上。

随着一代mTOR抑制剂雷帕霉素、二代mTOR抑制依维莫司等的涌现，耐药问题也随之而来，而三代mTOR抑制剂Rapalink-1的研究为耐药问题带来曙光。

mTOR抑制剂发展进程

去年《Nature》上发表了Rapalink-1能克服一代和二代mTOR抑制剂产生的耐药性的研究结果，今年其在胶质母细胞瘤中研究表明，其能穿越血脑屏障对体内试验的三个模型起抑制作用，且比雷帕霉素和MLN0128的有效性强。期待三代 mTOR抑制剂尽快进入临床试验阶段，带来等多好消息。

EGFR类抑制剂，目前在Ⅱ期试验的药物有艾乐替尼、ABT-414、Sym004、PF-299804、阿法替尼、西妥昔单抗、Tesevatinib等（下图为部分试验）。

EGFR靶向药物相关临床Ⅱ期试验

一项Ⅲ期临床实验结果表明，新诊断的EGFRvIII表达的胶母患者使用Rindopepimut 生存期未延长。Rindopepimut对胶母患者的免疫疗效可能需要通过联合用药来实现。

除以上成熟的信号通路中的重要研究外，更多的有价值的靶点被科学家们带入了大众视野，如 BCL6 基因， BCL6 是胶质母细胞瘤预后的标志物（ BCL6 过表达预后较差）及肿瘤发展的促进因子， BCL6 基因沉默抑制GBM细胞生长引发细胞衰老，其是胶质母细胞瘤的潜在治疗靶点。又如 EZH2 基因， 研究发现EZH2抑制剂是潜在的 H3K27M 突变的儿童胶质瘤治疗方法。