异基因造血细胞移植（HCT）改善了携带FLT3内部串联重复突变（FLT3-ITD）的急性髓系白血病（AML）患者的预后。这部分患者在HCT后常规接受FLT3抑制剂治疗，但支持这一治疗的证据有限。因此，研究者开展了一项FLT3抑制剂吉瑞替尼用于HCT后维持治疗的随机临床试验，以确定是否所有这类患者均能受益，或微小残留病灶（MRD）的检测能否确定哪些患者可能受益。首次缓解的成人
FLT3-ITD
AML患者接受HCT，并在HCT后24个月内随机分配给予安慰剂或吉瑞替尼120mg每日1次。共纳入356例受试者。结果显示，尽管吉瑞替尼组的RFS率较高，但无统计学差异（HR：0.679 [95%CI：0.459-1.005]；双侧
P
=0.0518）。然而，50.5%的受试者在HCT前或后MRD阳性，并且在预先设定的亚组分析中，吉瑞替尼对该患者群体是有益的（HR：0.515 [95%CI：0.316-0.838]；
P
=0.0065）。而在MRD阴性的患者中未显示出任何益处（HR：1.213 [95%CI：0.616-2.387]；
P
=0.575）。
FLT3
突变在AML中很常见，会增加复发风险。在可行的情况下，首次缓解时进行异基因HCT被视为该类患者的标准治疗方式。基于索拉非尼和midostaurin的小型随机试验结果，来自美国国立癌症综合网络（NCCI）的指南建议使用FLT3抑制剂用于HCT后维持治疗以降低复发风险。然而，这种做法仍存在争议。尽管存在HCT后复发的风险，但至少有一半在首次缓解期移植的
FLT3-ITD
AML患者在没有进一步治疗的情况下而治愈，这意味着许多HCT后接受FLT3抑制治疗的患者接受了不必要的治疗。
HCT前后的MRD对AML预后具有高度预测性。由于
FLT3-ITD
突变在疾病过程中不稳定，历史上一直未被视为MRD的有用标志物。但近期的数据表明情况并非如此，使用序贯聚合酶链式反应（PCR）和二代测序（NGS）的高灵敏度检测方法可检测缓解患者中低水平的
FLT3-ITD
突变，回顾性研究表明，这些突变的存在与复发相关。
吉瑞替尼是一种强效、耐受性良好的口服FLT3抑制剂，已被批准作为单药用于复发或难治性
FLT3
突变的AML患者。随机、双盲、安慰剂对照的血液和骨髓移植临床试验网络（BMT-CTN）1506（MORPHO）试验旨在确定（1）吉瑞替尼用于HCT后维持治疗是否能为首次缓解的
FLT3-ITD
AML患者提供益处；（2）FLT3-ITD-MRD检测是否可用于确定受益患者人群。
符合入组条件的患者为成年、通过≤2个周期的强化治疗获得首次缓解（使用或不使用FLT3抑制剂，包括任何研究方案），并打算在诱导治疗和获得缓解后1年内进行任何巩固治疗后接受异基因HCT。受试者在HCT后第30~90天内被随机分配接受安慰剂或吉瑞替尼每日120 mg治疗，持续24个月。
主要终点是RFS，由设盲终点审查委员会（BERC）评估，使用意向治疗（ITT）人群检测从随机分配至形态学复发或死亡的时间。关键次要终点为OS，其他次要终点包括非复发性死亡率（NRM）和评估吉瑞替尼组和安慰剂组中MRD对RFS和OS的影响，以及在MRD阳性/阴性的患者中吉瑞替尼与安慰剂各自的效应。
2017年8月17日~2020年7月8日期间，共16个国家122个中心的620例患者进行资格筛查，488例参与者进行登记，最终356例患者被随机分组，每组178例患者（图1）。最后1例参与者于2022年7月完成治疗。在进行注册的488例参与者中，132例（27%）参与者没有被随机分配，：68例（51.5%）由于不符合随机分配标准（包括GVHD和未能植入）；26例由于患者/医生的决定（19.7%）；16例由于早期死亡（12.1%）；10例由于复发（7.6%）；12例由于其他原因（9.1%）。安全性分析集（SAF）包括接受≥1剂研究药物的355例受试者（吉瑞替尼组：178例，安慰剂组：177例）。吉瑞替尼组早期停药的最常见原因为AE（17.4%），安慰剂组为复发（23%）（图1）。
图1. 筛查、登记、随机分配和停止研究治疗的原因
受试者的特征见于表1。34.6%携带
NPM1
突变。其他突变或
FLT3-ITD
等位基因比率的信息无法获得，所以无法根据欧洲白血病网（ELN）2022系统进行分类。
表1. 基线受试者特征（ITT群体）
在数据截止时存活的270例受试者中，中位随访时间为43.8个月。在初步分析中总共观察到103起RFS事件（通过BERC），使得有效性从85.0%降至78.6%。更长时间的随访不会显著增加事件数量，因为HCT后2年以后的事件发生率非常低。虽然与安慰剂组相比，吉瑞替尼组的RFS有所改善（图2A），但差异未达到预定的显著性界值（HR: 0.679 95%CI, 0.459~1.005]；双侧
P
=0.0518）。对于接受吉瑞替尼和安慰剂治疗的患者，BERC评估的2年RFS率（95%CI）分别为77.2%（CI: 70.1~82.8）和69.9%（CI：62.4~76.2）。在主要分析（共包括86例死亡病例）中，对OS进行了 ITT 分析（图2B），结果显示两者之间没有显著的统计学差异（吉瑞替尼组 HR 为 0.846 [95% CI，0.554~1.293]；双侧
P
=5.4394）。
图2. 生存、复发和非复发死亡率（ITT群体）。（A）RFS；（B）OS；（C）累积复发率；（D）累积NRM率。
对于两组，≥1×10
-6
水平的MRD均与RFS和OS的降低有关（图3A和3B）。
与安慰剂组相比，在HCT前或HCT后MRD阳性的受试者中，吉瑞替尼组的RFS显著改善，而两组MRD阴性受试者的RFS相似
（图3C和3D）。对于HCT前（
P
=0.0105）、HCT后（
P
=0.0143）或HCT前或后（
P
=0.0065）MRD阳性的受试者来说，也是如此。同样，HCT前或HCT后MRD水平≥1×10
-6
的受试者在接受吉瑞替尼治疗后OS有所改善，但没有达到统计学意义（
P
=0.0731）。
图3. MRD对RFS的影响（ITT群体）。（A）围HCT期MRD与RFS；（B）围HCT期MRD与OS；（C）两组患者中，MRD阳性患者的RFS；（D）两组患者中，MRD阴性患者的RFS。
亚组分析显示，不同地理区域的结局存在差异。吉瑞替尼在北美是有益的，在亚洲/世界其他地区（ROW）的获益较小，在欧洲有轻微的负面影响（图4）。
图4. 不同地区的RFS。（A）北美；（B）欧洲；（C）亚太和其他地区；（D）限于北美、欧洲和其他地区的RFS。
SAF由178例吉瑞替尼组和177例安慰剂组的受试者组成。吉瑞替尼组有94/178例受试者（52.8%）和安慰剂组96/178例受试者（53.9%）分别完成了24个月的维持治疗。吉瑞替尼组33/178例（18.5%）出现II级～IV级急性GVHD（aGVHD），安慰剂组36/177例（20.3%）出现aGVHD（P = 0.6157），而吉瑞替尼组93/178例受试者（52.2%）出现慢性GVHD（cGVHD），安慰剂组75/177例（42.4%）出现cGVHD（
P
=0.181）。
吉瑞替尼组中有146/178例受试者（82%）、安慰剂组94/177例受试者（53.1%）出现≥3级治疗期间发生的不良事件（TEAEs）。与安慰剂相比，吉瑞替尼组治疗期间出现的骨髓抑制和感染均更常见，而且骨髓抑制是早期退出研究治疗的最常见原因。表2列出了≥5%受试者发生的≥3级TEAE。
表2. ≥5%受试者发生的≥3级TEAE（SAF人群）
