向第三座高峰发起冲击，GLP-1治疗AD天然优势

近期，“新一代神药”GLP-1再次证明了其在糖尿病/减重领域之外的临床潜力，礼来tirzepatide、勃林格殷格survodutide相继宣布了治疗MASH II期临床的积极结果。不仅是MASH，在同为新药研发黑洞的AD领域，GLP-1RA也有新适应症探索，且关注度不亚于前者。

1. 临床研究进展

2. 作用机制

3. AD治疗药物现状

4. 小结

目前， GLP-1 药物治疗 AD 相关的临床试验主要由大学与医疗研究所发起，由药企发起的临床并不多。其中最具代表性的是， GLP-1 龙头诺和诺德在 2021 年发起的口服司美格鲁肽治疗早期阿尔茨海默的全球 3 期临床研究（ EVOKE & EVOKE plus ），以及一项司美对 AD 患者的脑脊液及血浆中神经炎症、神经退行性变等生物标志物的变化，探索药物作用机制的 III 期研究（ NCT04777409 ）。

图1 GLP-1R激动剂用于治疗神经退行性疾病的临床试验 （资料1）

诺和诺德发起的 ELAD II 期研究（ n=204 ）中，轻 / 中度阿尔茨海默症患者使用利拉鲁肽治疗 12 个月后，相比安慰剂组，显著减轻了患者脑颞叶体积和总灰质体积（与认知功能相关）的下降，以及 ADAS-Exec 评价的认知功能水平的下降。提示了 GLP-1 药物具有延缓阿尔茨海默病疾病进展的临床潜力。

图2 ELAD II期临床研究结果（资料2）

GLP-1R 广泛分布于中枢神经系统等多个器官和组织， GLP-1RA 的降糖作用使其成为疗糖尿病和肥胖症的有效疗法，同时对心血管、肾脏、中枢神经系统等也有保护作用，并在多项 2 型糖尿病患者的临床研究中发现能够减缓患者认知水平的下降。

解除胰岛素抵抗，维持脑内细胞葡萄糖稳定： AD 与 2 型糖尿病患者的大脑中都存在胰岛素信号缺陷、胰岛素抵抗等共同的病理特征。胰岛素抵抗会导致大脑细胞对葡萄糖摄取和利用的效率降低，进而引起神经元细胞功能障碍并死亡，而 GLP-1R 有希望通过调控血糖来减缓阿尔茨海默病的进程。

减少神经炎症： 近些年，神经退行性疾病中与小胶质细胞（神经炎症相关）得到越来越多的关注。在 LPS 诱导的神经炎症小鼠模型中，应用司美格鲁肽后，大脑海马区小胶质细胞的损伤明显减轻，以及星形胶质细胞中共调节炎症基因的表达也明显减少。 GLP-1RA 对于神经炎症的改善，提示了用于 AD 治疗的潜力。

图3 司美格鲁 的在LPS诱导的神经炎症小鼠模型中的治疗作用（来源：诺和诺德医学资讯）

降低相关蛋白水平： A β淀粉样蛋白、 tau 蛋白在脑内的聚集沉积导致神经元死亡和认知障碍是 AD 发病机制的主流观点。临床前动物研究表明， GLP-1RA 能够改善记忆和学习，增加海马 CA1 神经元，并降低 β 淀粉样蛋白水平，防止过度磷酸化 tau 蛋白的蓄积。（资料 3 ）

两款 III 期临床成功 A β单抗 lecanemab 和 donanemab ，在轻度至中度阿尔茨海默病治疗中，临床患者认知水平衰退减少 27% 与 29% 。尽管这已是 AD 领域的重大突破，但药物对比安慰剂主观评分不超过 30% 的改善，显然 AD领域的 新药研发还有很大的疗效提升空间。

另外， A β单抗药物存在 ARIA-E （脑水肿）与 ARIA-H （脑出血）不良反应的硬伤，礼来 donanemab 上市审批不断推迟，其中便有 FDA 对患者安全性的考虑。在 III 期临床中， donanemab 与顺利上市的 lecanemab 相比， ARIA-E 与 ARIA-H 相关 AE 发生率增加了近一倍。 GLP-1 药物已经在临床广泛应用，不良反应已经被充分了解，相比 A β单抗药物具有明显的安全性优势，且易于使用患者依从性更好。

AD药物研发靶点&方向呈多元化发展，目前除了Aβ单抗开发成功外，绝大部分产品尚处于I、II期的早期临床开发阶段，成药前景也尚不明朗，详见 “ 阿尔茨海默症治疗药物投资时机到了？ ” 因此，可以说 GLP-1药物在开发进度上并不落后于其它早期AD新药，并且承受同样的研发失败风险。不同的是，GLP-1在2型糖尿病、MASH、克罗恩病（CDK）等慢性炎症相关疾病已有明确的临床疗效，属于GLP-1在AD（ 神经炎症引发 ）领域的独特优势。 AD药物研发靶点&方向呈多元化发展，目前除了Aβ单抗开发成功外，绝大部分产品尚处于I、II期的早期临床开发阶段，详见 “ 阿尔茨海默症治疗药物投资时机到了？ ”

GLP-1 用于 AD 药物的研发看似还在早期，其实不然。诺和诺德两项全球 III 期研究目前已经完成患者招募，试验预计在 2025 年完成，研究设计为 ~2+1 年（ 173 周）的治疗 + 延伸部分，在 104 周（ ~2 年）读出主要临床终点与部分次要临床终点。这意味着，今年有望读出 GLP-1 治疗 AD “风向标” III 期临床（部分）数据？同时，也将对全球多家 GLP-1 企业探索 AD 领域的决策产生重要影响，十分值得期待。

GLP-1与AD碰撞出的新市场，其中既有 AD 领域 庞大患者群体和临床用药空白背后的巨大市 场；也是 GLP-1药物跳出MASH、ASCVD、CDK（入排标准BMI≥27）与肥胖相关疾病市场（患者群体有所重叠），开拓新的患者群体市场的机会。也是 GLP-1 药物在 AD 领域的应用 ，能够获得业内的持续关注的原因。