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糖尿病，特别是1型糖尿病，是全球范围内常见的代谢性疾病。随着现代医学的进步，胰岛素治疗已成为控制糖尿病的重要手段。然而，传统胰岛素注射面临许多问题，如剂量控制不精确、治疗频次高、使用方便性差等。为了改善这些问题，长期有效的胰岛素递送系统成为研究的热点。近年来，生物智能材料的应用为这种治疗提供了新的思路。尤其是模仿细胞核膜结构的水凝胶和纳米膜系统，由于其独特的生物兼容性和调控机制，成为了一种理想的胰岛素递送平台。这些系统能够通过生理信号的变化来调节药物释放速率，从而实现更加精准的血糖控制。

基于此， 浙江大学顾臻教授、王金强研究员等人 提出了“生物启发型聚合物膜包封胰岛素晶体”的策略，实现了长期、可自我调节的胰岛素释放，能够有效地治疗1型糖尿病。该研究以“A bioinspired polymeric membrane-enclosed insulin crystal achieves long-term, self-regulated drug release for type 1 diabetes therapy”为题，发表在《Nature Nanotechnology》期刊上。 徐建昌 博士、博士研究生 张扬 为论文第一作者。

顾臻 ，浙江大学求是讲席教授、药学院院长，教育部“长江学者”，国家重点研发计划项目首席科学家，国际控释协会（CRS）中国分会主席。本科、硕士毕业于南京大学化学系及高分子科学与工程系；2010年于加州大学洛杉矶分校（UCLA）获得工学博士学位；同年博士后获聘于麻省理工学院化工系/Koch癌症综合研究院、哈佛大学医学院。2020年全职回国前任UCLA生物工程系正教授。顾臻教授曾获“斯隆研究奖”、CRS“青年学者奖”、美国糖尿病学会（ADA）“Pathway”研究奖等。《麻省理工科技评论》曾将其评为“世界青年创新家”。2019年当选美国医学与生物工程院会士，2021年当选国际医学与生物工程院会士。其课题组首次报道了血糖响应“智能胰岛素贴片”的原型，提出了闭路透皮递药系统的新概念，并率先利用血小板的靶向性发明了血小板偶联药物，相关技术正在临床转化。

1、自我调节胰岛素释放 ： 研究提出了基于葡萄糖和β-羟基丁酸信号的双重敏感微区，通过调节聚合物膜内的电位变化，自适应释放胰岛素，避免了传统胰岛素注射法的限制。

2、零阶释放机制 ： 该系统能够在正常生理状态下持续释放胰岛素，确保基础血糖水平的稳定，同时在需要时通过信号触发机制快速释放胰岛素，应对餐后血糖变化。

3、长期疗效 ：通过在小鼠和迷你猪的实验中验证，i-crystal可以在动物体内持续调节血糖超过一个月，且在多个生理周期内维持有效的治疗效果。

图1 i- crystal的作用机制及制备

图1展示了i-crystal系统的制备和结构设计。i-crystal由三大核心组成部分构成：聚合物纳米膜、胰岛素晶体核心和功能化微区。首先，胰岛素晶体（Ins-C）被均匀覆盖上一层聚多巴胺（polydopamine）膜，形成一个具有纳米孔径的保护壳。这层膜通过原位表面聚合技术制成，确保膜的均匀性和胰岛素的高负载量（超过90 wt%）。该膜的厚度被精确控制，并且具有尺寸选择性，确保了胰岛素的缓慢、持续释放。通过电子显微镜（SEM和TEM）的观察，研究人员确认了膜的完整性和均匀性。图中还展示了i-crystal-1与i-crystal-3在不同涂层次数下的形态变化和膜的均匀性，显示了膜厚度和结构的可调性，且表明膜的形成过程不会显著影响胰岛素晶体的形态。这些结果表明，聚多巴胺膜能够有效地包裹胰岛素晶体，并为后续的胰岛素释放提供基础。

图2 i-crystal的体外胰岛素释放

图2展示了i-crystal在体外的胰岛素释放行为。通过对胰岛素晶体（Ins-C）、涂层一次的胰岛素晶体（Ins-CM1）和涂层三次的胰岛素晶体（Ins-CM3）进行比较，研究人员发现涂层后的胰岛素释放显著呈现出零阶释放特性。零阶释放意味着胰岛素以恒定的速率释放，从而维持长期、稳定的药物浓度。在无葡萄糖的情况下，Ins-C仅在初期释放较高浓度的胰岛素，并迅速达到饱和，而Ins-CM1和Ins-CM3则展示了持续且稳定的胰岛素释放速率，且Ins-CM3的释放速率更低，表明其纳米膜厚度和密度对胰岛素释放有显著影响。此外，图中还显示了胰岛素释放速率在不同浓度的葡萄糖溶液中的变化，揭示了膜的电荷响应特性，能够根据外部环境（如血糖浓度变化）调节胰岛素释放速率。

图3 i-crystal对1型糖尿病小鼠的治疗效果

图3展示了i-crystal在1型糖尿病小鼠中的治疗效果。该图展示了不同剂量的i-crystal-1和i-crystal-3在治疗小鼠时的血糖变化。在不同剂量下，i-crystal能够有效地维持小鼠的正常血糖水平。例如，在较低剂量（44 mg/kg）下，i-crystal-1能够维持小鼠血糖正常长达14天，而在更高剂量（68 mg/kg）下，i-crystal-3则能够延续超过38天的治疗效果。与传统的胰岛素注射相比，i-crystal显著延长了正常血糖的维持时间，且未出现严重的低血糖反应。此外，i-crystal-1和i-crystal-3在不同剂量下的治疗效果显示，剂量与血糖控制的持续时间之间存在明显的相关性。

图4 i-crystal-3在1型糖尿病猪中的治疗效果

图4展示了i-crystal-3在1型糖尿病迷你猪中的治疗效果评估。研究人员通过连续五天注射i-crystal-3并监测迷你猪的血糖变化，结果表明，i-crystal-3能够在五天注射后有效地控制血糖水平，并持续超过533小时。图中的血糖曲线与传统胰岛素治疗（如使用胰岛素格拉吉尔）相比，i-crystal-3展现了更为持久和稳定的血糖控制效果。此外，i-crystal-3在迷你猪体内的药物动力学特征也表明，胰岛素水平在治疗开始后的几天内逐渐下降，但始终保持在有效范围内。这一长效的治疗效果展示了i-crystal作为一种新型胰岛素递送平台的强大优势，并为糖尿病患者提供了一种新的治疗选择。

图5 i-crystal的生物安全性

图5展示了i-crystal在小鼠体内的生物安全性评估。研究通过组织学染色（H&E染色、M&T染色等）评估了i-crystal在皮肤注射部位的长期反应。结果表明，i-crystal没有引起显著的免疫反应，注射部位的炎症反应轻微，且随着时间推移免疫反应逐渐减弱。此外，免疫细胞标志物（如F4/80）的免疫荧光染色显示，i-crystal的生物相容性良好，未引发长期的组织损伤或不良反应。血清生化指标和血细胞计数的变化也未显示出明显的异常，进一步确认了i-crystal的安全性。通过这些生物安全性实验，研究人员确保了i-crystal不仅在疗效上具有巨大潜力，在临床应用中也能安全有效地使用。

本研究展示了基于生物模拟的聚合物膜封装胰岛素晶体系统（i-crystal）的潜力，它能够实现长期、稳定、且自我调节的胰岛素释放。这一系统不仅在体外实验中表现出良好的控制释放效果，还通过小鼠和迷你猪的体内实验验证了其在长期血糖控制中的疗效。未来，i-crystal有望成为一种新的糖尿病治疗平台，能够解决传统胰岛素注射的诸多问题，如频繁注射和剂量不精确等。此外，该平台的技术可扩展到其他药物的递送中，为多种慢性疾病的治疗提供新的解决方案。

A bioinspired polymeric membrane-enclosed insulin crystal achieves long-term, self-regulated drug release for type 1 diabetes therapy. Nature Nanotechnology, https://doi.org/10.1038/s41565-025-01860-0.

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