卡巴他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的适用人群、效果及途径

Tian Zhang and Andrew J. Armstrong, Duke Cancer Institute, Durham NC
本刊负责人：马冬 ；审校：秦超 ；翻译： 李潇

摘   要

自2004年以来，紫杉烷改善了转移性去势抗性前列腺癌（ metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC ）患者的预后。 相比于米托蒽醌 在一线用药 ( TAX327 ) ¹ 和后续多西他赛治疗( TROPIC ) ² 的研究中，多西他赛和卡巴他赛被证明可以提高总体生存期（ overall survival,OS ）。对于 mCRPC 的治疗，美国国家综合癌症网络（ The National Comprehensive Cancer Network, NCCN ）指南当前推荐多西他赛为一线化疗药物，卡巴他赛为二线化疗药物 ³ 。虽然这些指南有助于临床治疗，但卡巴他赛被批准应用后出现了以下几个重要问题：卡巴他赛相比于多西他赛的相对有效性；毒性少的低剂量卡巴他赛相比于批准剂量 25mg/m ² 每3周的标准剂量的疗效；以及如何使用循环生物标志物来确定患者应答程度，从而最大限度地提高临床疗效。在伴随着该社论的文章中，有三篇重要研究介绍了化疗关于 mCRPC 患者的重要问题。这些研究评估了一线用药卡巴他赛对比多西他赛 (FIRSTANA) ⁴ ，卡巴他赛的用药剂量策略( FIRSTANA and PROSELICA ) ⁵ ，和基于前列腺特异性抗原（ prostate-specific antigen, PSA )及循环肿瘤细胞（ circulating tumor cell, CTC) 的生物标志物策略相关的紫杉烷反应 ( TAXYNERGY ) ⁶ 。

FIRSTANA 是一项多中心、多国参与的 III 期研究，该研究将 1168 例患者按 1:1:1 随机分为应用卡巴他赛 20mg/m ² (C20) 组，应用卡巴他赛 25mg/m ² (C25) 组，或者每 3 周应用多西他赛 75mg/m ² (D75) 组。这项试验并没有达到其预期终点即证明卡巴他赛相比于多西他赛在 OS 方面的优势 (24.5 月 C20 v 25.2 月 C25 v 24.3 月 D75) ⁴ 。重要的是 FIRSTANA 没有为非劣性终点提供强有力的证明，因为在三种治疗方案中无进展生存期（ the progression-free survival,PFS) 和 OS 的结果是相似的，因此不能认为卡巴他塞对于多西他赛有非劣效性。考虑到 OS 95% CI 的风险比（ the hazard ratio, HR ）较为狭窄（ HR, 0.97; 95% CI, 0.82 to 1.16 ），表明 C25 的死亡 HR 增加 20% 是不可能的，也许这个实验设计为非劣效性实验则结论可能会有所不同。然而，非劣效性实验需要的样本量更大，且需要根据设计和分析的实验得出结论。卡巴他赛的毒性反应特征和多西他赛是不同的，与 C25 或者 C20 方案相比，病人应用 D75 方案治疗患有更高水平的任何级别的外周神经病变（ 25.1% v 12.3% v 11.7% ）和口腔炎（ 13.7% v 6.6% v 4.9% ）。与 C20 和 D75 方案相比，病人以 C25 方案治疗患有更高的腹泻率（ 49.9% v 32.5% v 37%, ），粒细胞减少性发热（ 12% v 2.4% v 8.3% ）和血尿（ 25.1% v 20.3% v 3.6% ）。在这三种方案中，恶心、疲劳和无力的发生率是没有差异的。虽然三种治疗方案在主要评价指标即 OS 中并无差异，次要有效性评价指标 PFS 也是无差异的，临床医生应根据这些毒性特征对有并发症的病人灵活选择使用某种一线紫杉烷类药物。

在卡巴他赛的 I 期试验中，研究者观察到卡巴他赛的毒性剂量界限为 25 mg/m ² ，毒性反应为显著粒细胞减少性发热 ⁷ ，基于毒性剂量因此推荐的 II 期剂量为 20 mg/m ² 。尽管如此，更高剂量 25 mg/m ² 仍被应用于关键的 III 期 TROPIC 试验中，使得卡巴他赛得以批准。然而，这种方案与 8% 的粒细胞减少性发热率有关，甚至同时有生长因子支持，以及对于难治性 mCRPC 风险与收益比较的问题促使美国食物药品监督管理局要求在最后的明确试验中探索较低剂量水平。因此，设计了多中心、多国参与的 III 期 PROSELICA 研究 ⁵ 来作为非劣效性试验来评估 C20 和 C25 的疗效。在该试验中，调查者试图确定与较高剂量的卡巴他赛相比，较低剂量的卡巴他赛（在 TROPIC 2 研究中较高剂量的卡巴他赛显示出与死亡风险基本上只有一半关联）与 15 % 或者更高风险的死亡有关。 1200 多例病人随机分为 C20 治疗方案组与 C25 治疗方案组，其 OS 中位数分别为 13.4 和 14.5 个月（ HR, 1.024; 单侧 98.89% 上限 CI 为 1.184; 单侧 95% 下限 CI 为 0.922 ）。因此， PROSELICA 达到了其预定义的非劣效性终点，我们有理由相信较低剂量的卡巴他赛损失了低于其一半的疗效。并且， C20 治疗方案的患者相较于以 C25 治疗方案的患者有更少的严重紧急不良反应事件（包括任何 3 级紧急不良事件， 39.7% v 54.5%, ）。 C20 方案对比 C25 方案，前者腹泻、血尿和外周神经病变发生率都显著较低。尤其值得注意的是，就骨髓抑制而言（包括任何嗜中性白血球减少症 66.6% v 88.6% 和粒细胞减少性发热 2.1% v 9.2% ）， C20 方案比 C25 方案 更加容易耐受 。

因此，患者对 C20 方案的耐受性更好，但是临床医生必须注意到随着剂量的减少其疗效会降低。在 PROSELICA 研究中， C20 方案与 C25 方案相比，前者 OS 的中位数（约一个月左右）轻微减少，而在最初的米托蒽醌比较试验中，人们发现 C25 方案几乎只有一半获益。此外，几个探索性的低风险亚组（包括先前使用阿比特龙治疗的患者、高乳酸脱氢酶患者和骨放射学进展患者）中随着剂量减少伴随有疗效的大量丧失。与 TROPIC 研究比较，在 PROSELICA ⁵ 研究中 C20 方案患者 OS 的中位数为 13.4 个月，相较于既往研究中米托蒽醌 OS 的中位数 12.7 个月有轻微的好转 ² 。因此，医生对这类患有进展性疾病并且希望采取积极方法来控制它们的患者，使用美国食物药品监督管理局批准剂量 C25 每 3 周会更适合。同样，从较低的剂量 C20 开始，在男性身上的毒性风险增加（包括虚弱的病人，年老的病人或者功能低下的病人），考虑到类似的生存率和类似的 PFS 以及疼痛缓解率。在更新的 2017 年 NCCN 指南 ³ 中提供了关于卡巴他赛使用和指导的细微差别。

伴随该社论的第三个试验评估了卡巴他赛的使用， TAXYNERGY ⁶ 在 PSA 下降不足指导改变治疗方案，以及 CTC 中雄激素受体核定位（ androgen receptor nuclear localization, ARNL ）作为标志物来判断预后这两项中都有其独特的作用。本研究的基础是基于临床预实验中缺乏微管核转运结合区域，如雄激素受体（ androgen receptor ， AR ）的分裂突变型肿瘤紫杉烷的疗效降低，这些区域例如 AR-V7 ，以及能够保留微管结合和核转运功能的全长的 AR 或者 ARV567es 所驱动的肿瘤保留有紫杉烷的有效性 ⁸ 。然而，其他的临床前和临床试验表明紫杉烷的敏感性与 AR 的突变表达并不一致，这些挑战了本研究的结论 ^9-11 。 TAXYNERGY 入组了 63 例患者，并随机以 2:1 的比例分配至一线化疗方案多西他赛组和卡巴他赛组。

在以前研究的基础上，三个月内 30% PSA 下降被认为与服用多西他赛而改善的 OS 紧密相关，并且这个标准早期用于更换紫杉烷治疗 ^12,13 。第 4 周期后， 15 例 PSA 没有下降 30% 的患者更换应用紫杉烷。在这 15 例患者中， 12 例患者是从多西他赛向卡巴他赛的转变， 15 例中的 7 例（ 46.7% ）后来达到了 PSA 下降 50% ⁶ 。这可能说明一些患者可能对多西他赛有抗性而恰好卡巴他赛却有效。然而在这个小型试验中，相对较好的综合 PFS 必须谨慎看待，因为采用了两种基本方法来实现这一目的。而一个公平的比较是将卡巴他赛序贯多西他赛联合 PFS ，作为通常的临床方案。此外，从最初的 TAX327 和 TROPIC 数据库中， PSA 的变化从基线开始，虽然与生存率相关联，但是并不能完全代替改善 OS 的标准，有些病人没有达到这些标准可能仍有一些其他的临床效益，例如疼痛反应、生活质量改善、放射反应或者改善的生存率 ^12,14-16 。因此治疗后如果没有考虑到病人的护理方面，包括影像学反应、疼痛减轻和生活质量，只是基于 PSA 的改变的话，我们不建议做紫杉烷化疗方案的改变。

对于生物标志物终点而言， 25 例患者 CTCs 在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 8 天是可评估的。在 ARNL 经历了迅速下降的患者相较于没有 ARNL 减少的患者在第 4 周期中更可能有 50% PSA 以上的变化（ 73% v 13% ）；平均改变在 ARNL 中对高于 50% PSA 的降低患者减少了 17.6% 而低于 50% PSA 的下降患者增加了 2.3% ⁶ 。尽管 CTC ARNL 是引人关注的动态生物标志物，并且可能解释 PSA 的改变和紫杉烷有效性之间的一些关系 ^12,17 ，一小部分有可评估的 CTCs （﹤ 40% ）的患者在时间点强调应用分析的困难 ⁶ ，并且需要 CTCs 作为可靠的生物标志物有效预测疗效。在第 4 周期中，只有 15 例伴有 PSA 下降低于 30% 患者转变成了紫杉烷治疗方案， 15 例中的 7 例达到了高于 50% PSA 的效果 ⁶ 。考虑到 PSA 的下降不能代替 OS ，我们提醒医生不要仅仅依靠 PSA 的反应 ^12,17 来改变治疗方案。因此，治疗决策是继续还是停止紫杉烷化疗方案不仅依靠疾病单一指标，如 PSA 的改变或者 CTC 生物标志物，而是应该考虑到这种治疗方案的整体临床效益，这与前列腺癌第