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Cancer Cell | 邹伟平课题组揭示衣康酸转运蛋白 SLC13A3赋予肿瘤铁死亡抗性并削弱肿瘤免疫治疗疗效

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-11-08 08:23

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尽管抗肿瘤免疫检查点阻断疗法 (ICB) 展现出显著的临床疗效，但大多数患者对该疗法不响应或耐药 【1,2】 。铁死亡是一种由铁、活性氧和细胞膜脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式 【3】 。诱导肿瘤铁死亡不仅是细胞毒性 CD8+ T 细胞 (CTL) 杀伤肿瘤细胞的方式之一，也是 ICB 发挥作用的机制 【4,5】 。鉴于大多数患者对 ICB 不响应或耐药，邹伟平教授团队假设存在一种能够抑制肿瘤微环境（TME）中肿瘤铁死亡的内源性机制，从而耐受铁死亡, 实现肿瘤免疫逃逸。现已知肿瘤细胞采用代谢机制提升存活几率, 以逃避免疫疗法介导的免疫压力，而TME中存在丰富的免疫抑制性代谢产物 【6-8】 。关于肿瘤细胞如何利用这些代谢产物、是否借由某些对应的代谢产物转运蛋白（如溶质载体家族 (SLC) 成员）的参与，以及这些代谢产物-转运蛋白是否介导了肿瘤铁死亡耐受的内源性机制，存在巨大的知识空白。在这项工作中，研究人员发现, 表达在肿瘤细胞上的转运蛋白SLC13A3，帮助吸收TME 中来自于巨噬细胞的代谢产物衣康酸，在肿瘤细胞耐受铁死亡和 ICB中起着从前未曾报道的作用。

2024年11月07日，密歇根大学 邹伟平 教授团队（林珩博士为第一作者）在 Cancer Cell 上发表文章 Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance ， 揭示衣康酸转运蛋白 SLC13A3参与免疫治疗耐受的铁死亡机制。

SLC13 家族能将代谢产物输入肿瘤细胞 【9】 。作者假设这可能导致肿瘤免疫抑制和治疗耐药性。鉴此, 研究人员首先评估了接受抗 PD-1 单克隆抗体的黑色素瘤患者中SLC13 家族成员的表达。在三个主要 SLC13 家族成员中，SLC13A3 的表达水平最高。研究人员发现SLC13A3在ICB非响应患者中表达更高, SLC13A3 表达与 ICB 的临床反应呈负相关。TCGA 的数据进一步揭示，在胰腺腺癌 (PAAD) 、子宫癌肉瘤 (UCS) 、胆管癌 (CHOL) 、乳腺癌 (BRCA)等多种癌症类型中，SLC13A3的高表达与患者生存时间缩短存在相关性。

为了探索SLC13A3与肿瘤免疫的关联性，研究人员构建了多个SLC13A3表达缺陷和异位表达的小鼠肿瘤模型。肿瘤SLC13A3表达的缺陷干扰了肿瘤在免疫功能正常小鼠体内的生长，但不影响肿瘤在免疫功能缺陷小鼠体内的生长。相反，异位表达SLC13A3则加速肿瘤在小鼠的体内生长。SLC13A3缺陷肿瘤中的T细胞展现出较高活化水平，提示SLC13A3对肿瘤免疫力的影响。通过对小鼠体内的肿瘤细胞进行单细胞测序分析，研究人员发现 抵抗铁死亡和 NRF2 基因特征是 SLC13A3缺陷与野生型肿瘤中差异最大的基因信号之一。 而铁死亡抑制剂 Liproxstatin-1 能够抵消SLC13A3缺陷与野生型肿瘤在小鼠的体内的生长差异。

为了揭示 SLC13A3 如何通过转运某种代谢产物影响肿瘤细胞铁死亡，研究人员检测了一系列代谢物在高表达SLC13A3的肿瘤细胞中对铁死亡的作用。 衣康酸展示出独特的铁死亡保护作用，并被从细胞外空间转运到 SLC13A3高表达的肿瘤细胞中。 衣康酸能够有效保护野生型SLC13A3 肿瘤细胞免于铁死亡，并减少这些细胞氧化脂质的产生，但对SLC13A3表达缺陷的肿瘤细胞则没有这些影响。这些结果表明 SLC13A3 是肿瘤细胞的衣康酸转运蛋白，通过摄入衣康酸以帮助肿瘤细胞逃避铁死亡。

那么, SLC13A3对衣康酸的转运是如何在体内对肿瘤免疫产生影响的呢？乌头酸脱羧酶 1 (ACOD1) 催化顺乌头酸生成衣康酸，基因敲除ACOD1的小鼠 (ACOD1-/-) 缺乏内源性衣康酸 【10,11】 。研究人员发现，与野生型小鼠相比，肿瘤在ACOD1缺陷小鼠的生长减缓。而肿瘤SLC13A3的表达缺陷则能够显著消融肿瘤在ACOD1野生型和缺陷型小鼠之间的生长差异。肿瘤免疫微环境中的巨噬细胞则是衣康酸的主要来源，特异性敲除巨噬细胞的ACOD1 同样能够减缓肿瘤的生长，而且来自于巨噬细胞的条件性培养基可以有效保护肿瘤细胞免于铁死亡。

随后，研究人员尝试通过探索衣康酸的结构模拟物，以找到可以竞争性阻止SLC13A3对衣康酸摄取的抑制剂。SLC13A3结构信息缺乏。在基于SLC13 家族的另一成员SLC13A5与其配体 PF2 复合晶体结构的基础上，他们建立了SLC13A3同源模型 【12】 。据此, 研究人员获得了460 个SLC13A3的潜在配体，并对排名靠前的配体进行了功能筛选。其中，2-(3-甲基苄基) 琥珀酸显示出最大的SLC13A3 抑制剂（SLC13A3i）潜能，成功抑制细胞对衣康酸的摄入，还有效逆转衣康酸所诱导的铁死亡抗性。研究人员发现，SLC13A3i不仅单剂抑制肿瘤在小鼠体内的进展，而且能够使原本对ICB耐受的肿瘤响应于ICB治疗，产生强劲的T细胞免疫反应 （图 4） 。SLC13A3i 的抗肿瘤作用依赖于肿瘤 SLC13A3 和宿主衣康酸，SLC13A3i并不影响SLC13A3缺陷肿瘤进展，也不影响肿瘤在ACOD1-/- 小鼠的生长，进一步揭示了SLC13A3i在体内对于SLC13A3和衣康酸的靶向作用。

综上所述，该研究揭示了肿瘤细胞在免疫微环境中抵抗铁死亡的首个内源性机制，肿瘤细胞通过SLC13A3摄取巨噬细胞产生的衣康酸，从而逃脱肿瘤微环境中免疫介导的铁死亡杀伤。SLC13A3 的表达模式、选择性和功能重要性表明，它是癌症治疗中重要的免疫代谢检查点蛋白。这一研究得到密歇根大学王少萌教授课题组的全力支持和合作。

图1,SLC13A3转运衣康酸赋予肿瘤铁死亡抗性示意图

附邹伟平近期团队部分工作：

1. Cell | 邹伟平组揭示免疫检查点分子B7-H4受孕激素调控并促进“癌-胚”免疫耐受的机制（2024）

2. Cancer Cell | 邹伟平组揭示癌症免疫治疗过程中超进展的机制（2023）

3. Cancer Cell | 邹伟平团队揭示CD8+T细胞和脂肪酸通过ACSL4协调肿瘤的铁死亡和免疫（2022）

4. Nat Cell Biol | 邹伟平组揭示癌症中首个免疫原性长非编码RNA （2021）

5. Nat Immunol | 邹伟平组揭示MDM2-STAT5 信号通路调控T细胞介导的肿瘤免疫的机制（2021）

6. Cancer Discovery | 邹伟平组揭示视神经蛋白缺失介导结直肠癌免疫逃逸的机制（2021）

7. Cancer Cell | 邹伟平组揭示新吞噬信号节点蛋白参与免疫治疗耐受（2021）

8. Nat Med | 邹伟平组揭示癌症肝转移影响免疫治疗效果的机制（2021）

9. Nature | 邹伟平团队揭示肿瘤细胞可竞争性摄取甲硫氨酸影响T细胞组蛋白甲基化和功能（2020）

10. Nature | 邹伟平组揭示铁死亡在肿瘤免疫治疗中的作用（2019）

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.10.010

制版人：十一

参考文献

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