点评
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管又飞
（大连医科大学）、
赵家军
（山东省立医院）、
李小英
（复旦大学）、
闪波
（浙江大学）
神经酰胺作为鞘磷脂代谢通路的核心分子，
其研究历史可追溯至
19
世纪末。
1884
年，德国化学家
Johann L. W. Thudichum
首次从脑组织中分离出鞘脂类物质，并命名为
"sphingolipids"
，取自希腊神话中的斯芬克斯
（
Sphinx
）
，寓意这类分子的神秘性。神经酰胺具有丰富的结构多样性，在哺乳动物体内已鉴定出约
300
多种不同类型。其分子结构主要由两条链构成：一条为脂肪酸链，另一条为鞘氨醇链。脂肪酸链的特异性取决于其碳链长度和不饱和双键的位置；鞘氨醇链则包括二氢鞘氨醇
（
DS
）
、
6-
羟基鞘氨醇
（
H
）
等多种类型。此外，神经酰胺还可通过鞘脂基团的修饰
（如磷酸化、葡萄糖基化、半乳糖基化等）
进一步增加其结构多样性，从而赋予其不同的生物学功能。研究表明，神经酰胺具有双重生物学效应：在生理浓度范围内，它对皮肤具有保湿，抗衰老的有益作用；然而，当其在血液中异常积累时，则可能引发一系列病理改变。临床研究证实，神经酰胺水平升高与多种代谢性疾病密切相关，包括
2
型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝及动脉粥样硬化等。
Science
（
Science. 2023 Mar 17;379(6637):1080-1083
）
杂志专题文章更指出神经酰胺可能比胆固醇更具心血管疾病预测价值，这一观点获得学界广泛关注。
研究团队中
姜长涛课题组
前期揭示了神经酰胺作为器官间介质的多重病理作用：肠上皮释放的神经酰胺抑制米色脂肪产热、加剧肝脂肪变性和血管炎症；脂肪源性神经酰胺加重动脉粥样硬化，但其作用机制仍存在重大知识缺口。神经酰胺在器官间运输的机制以及外源神经酰胺如何调节靶细胞的信号传导仍不清楚。特别是近年发现的快速调控现象
（如数分钟内影响葡萄糖转运）
提示可能存在尚未明确的膜受体介导机制。
然而，神经酰胺特异性膜受体的鉴定及其信号转导机制解析，仍是该领域亟待破解的核心科学难题。
有趣的是，神经酰胺分子的两部分：鞘氨醇骨架和可变链长的脂肪酸链，均具有独立激活
G
蛋白偶联受体
（
GPCR
）
的能力，从而介导不同的生物学功能。
在鞘氨醇信号通路中，鞘氨醇
-1-
磷酸
（
S1P
）
作用于
S1P
受体家族
（
S1PR1-5
）
，在淋巴细胞迁移、血管稳态维持等生理过程中发挥重要调控作用，基于这一机制研发的靶向药物已在多发性硬化症等自身免疫性疾病的临床治疗中取得显著成效。
孙金鹏教授
团队和艾丁教授、朱毅教授
团队合作
发现
了
17,18-EEQ
通过
S1PR1
偏向性激活
Gq
信号，调控动脉粥样硬化的进展
（
Nat Metab. 2024 Aug;6(8):1566-1583
）
。神经酰胺的另一部分脂肪酸的结构特征
（包括碳链长度、双键构型及不饱和键位置等）
也被证实是
GPCR
信号识别的重要决定因素。
孙金鹏教授和于晓教授团队
联合发现胰岛内源性脂质－油酸
(OA)
和亚油酸
(LA)
两种长链脂肪酸
（
LCFA
）
激活脂肪酸受体
GPR120
对胰岛稳态具有调控作用，揭示了鱼油受体
GPR120
识别脂肪酸中单双键并引起不同信号转导的机制
（
Science. 2023 Apr 7;380(6640):eadd6220
）
。进一步研究表明，神经酰胺可抑制细胞内的
cAMP
积累
（这一现象通常与
Gi/o
蛋白偶联受体的激活相关）
，一个重要科学问题随之浮现：
是否存在特定的
GPCR
亚型能够直接识别完整神经酰胺分子，并通过调控第二信使动态平衡来介导关键的细胞应答？
2025
年
3
月
13
日，山东大学基础医学院
孙金鹏
教授团队，联合北京大学医学部基础医学院
姜长涛
教授和
孔炜
教授团队，山东大学
于晓
教授团队，在
Science
在线发表了研究论文
Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis
。
该研究
鉴定出脂肪细胞中的神经酰胺膜受体
FPR2
，系统阐明了神经酰胺
-FPR2
信号轴调控脂肪产热的作用机制，揭示了
FPR2
特异性识别神经酰胺的分子机制。
这项工作不仅为深入理解神经酰胺的生物学功能提供了全新视角，更为代谢性疾病的靶向治疗开辟了新的研究方向
。
神经酰胺作为重要的代谢分子，引起了广泛研究。其中重要的一类亚型：
C16:0
神经酰胺
（
C16:0 ceramide
）
已知会抑制脂肪细胞的产热功能，并在调节小鼠体内脂肪堆积中发挥重要作用
（
Cell Metab . 2019 Nov 5;30(5):937-951.e5
）
。研究团队在体外实验中发现，
C16:0
神经酰胺短时间刺激
（
15
分钟）
会降低棕色脂肪组织、米色脂肪组织及其相应细胞内的
cAMP
含量，提示可能存在一种
Gi
偶联的
GPCR
受体介导神经酰胺对脂肪组织的快速调控作用。随后，团队利用
GloSensor-cAMP
方法筛选棕色脂肪中表达量前
60
位的
GPCR
，发现
C16:0
神经酰胺可激活
FPR2
受体导致
cAMP
含量下降。通过
BRET-G
蛋白解离实验进一步验证，发现
C16:0
神经酰胺通过激活
FPR2
的
G
i1
和
G
i2
信号通路发挥作用，最终确定
FPR2
是脂肪细胞中
G
i
偶联的神经酰胺受体。
为了验证神经酰胺与
FPR2
之间是否存在直接相互作用，研究团队采用了放射性同位素配体结合和
FlAsH-BRET
传感器方法。实验结果表明，神经酰胺与
FPR2
之间存在直接相互作用。在放射性同位素配体结合实验中，
C16:0
神经酰胺在棕色脂肪组织和皮下白色脂肪组织中的结合亲和力
（
Ki
值）
，分别为
600.5 ± 38.9 nM
和
190.7 ± 25.7 nM
。
FlAsH-BRET
传感器实验进一步显示，
C16:0
神经酰胺与
FPR2
结合可触发受体特异性的胞外构象变化，表现为
FPR2
的
N
端向
ECL1
和
ECL2
区域靠近 。
为了明确
FPR2
是否介导
C16:0
神经酰胺对脂肪产热的抑制作用，研究团队构建了冷刺激产热模型。发现在
Ucp1-Cre
+/−
Fpr2
fl/fl
和
Adipoq-Cre
+/−
Fpr2
fl/fl
两种敲除小鼠中，或通过使用
Fpr2
的拮抗剂
WRTW4
干预后，在不影响小鼠饮食和运动的情况下，均显著减轻神经酰胺对脂肪产热的抑制作用，小鼠表现为能量代谢和氧消耗量显著增加、体温升高，且脂肪组织中产热基因表达及
UCP1
蛋白水平上调。上述结果表明，在生理冷刺激条件下，
C16:0
神经酰胺通过激活脂肪细胞的
FPR2
受体抑制产热。
脂肪产热是抵抗肥胖的关键机制。为了探究神经酰胺在肥胖中的作用，研究团队分别构建了高脂饮食诱导的适应性产热模型
（高脂饮食
2
周）
和肥胖模型
（高脂
8
周）
。在适应性产热模型中，
Adipoq-Cre
+/−
Fpr2
fl/fl
小鼠的脂肪产热能力增强，同时其糖耐量受损和胰岛素抵抗显著改善。在肥胖模型中，与对照组相比，
Adipoq-Cre
+/−
Fpr2
fl/fl
小鼠的体重增长显著减缓，且肝脏组织、皮下白色脂肪组织、内脏白色脂肪组织和棕色脂肪组织的重量及甘油三酯水平显著下降。上述结果表明，靶向
FPR2
受体可能通过调控脂肪产热影响肥胖及相关代谢紊乱的进程。
最后，研究人员解析了神经酰胺
-FPR2-Gi
复合物的三维结构。发现神经酰胺的鞘链深埋于
FPR2
正构结合口袋底部，而脂肪酸链则在口袋上方呈现特征性折叠构象
（
“p”
或
“S”
形）
。这种独特的结合模式阐释了
FPR2
对神经酰胺的选择性识别机制
——
过长的脂肪酸链和含双键脂肪酸链的神经酰胺会因口袋可容纳空间不足导致结合能显著降低。基于此发现，研究人员通过系统性的定点突变策略，成功将
FPR1/FPR3
（同家族非神经酰胺敏感受体）
改造为神经酰胺响应型受体。这不仅验证了关键功能基序的分子逻辑，更为
GPCR
家族的功能重编程提供了范式参考
(
图
一
)
。
图
一
FPR2
识别不同长链神经酰胺的分子机制
综上所述，
这项研究鉴定了
FPR2
为脂肪细胞中的神经酰胺膜受体，阐明其通过
Gi-cAMP
信号级联抑制脂肪组织产热的功能机制，并解析了
FPR2
选择性识别不同链长神经酰胺的结构密码。
值得关注的是，该团队在同期
Nature
发表的姊妹研究中，进一步发现心血管系统存在
CYSLTR2
和
P2RY6
神经酰胺新型受体，揭示神经酰胺信号网络具有显著的组织异质性与功能复杂性
（详见BioArt报道：
专家点评Nature | 孔炜/孙金鹏/姜长涛/郑金刚合作开发靶向神经酰胺受体-降胆固醇以外的抗动脉粥样硬化新策略
）
。
这一系列研究构建了神经酰胺信号转导的分子拓扑图谱，更颠覆了脂质分子仅通过扩散作用调控代谢的传统认知。基于受体结构开发的变构调节剂与脂质纳米靶向载药系统，将为肥胖、糖尿病等代谢综合征提供了精准干预策略。
山东大学口腔医学院博士后林慧，山东大学基础医学院博士生马传顺，北京大学基础医学院博士生蔡葵，山东大学高等医学研究院研究员郭璐璐，北京大学基础医学院博士后王雪梅
，
山东大学基础医学院博士生吕琳、张超，北京大学基础医学院博士后林骏为本文的共同第一作者；山东大学基础医学院
/
高等医学研究院
/
国家卫健委耳鼻喉科学重点实验室孙金鹏教授，北京大学基础医学院姜长涛教授、孔炜教授，山东大学基础医学院于晓教授为本文的通讯作者。此外，山东大学基础医学院易凡教授、药学院秦承雪教授也为该工作提供了重要帮助。
原文链接：
代谢紊乱
（循环脂质摄取
/
新生与氧化
/
分泌失调）
是驱动肥胖、代谢相关脂肪性肝病
（
MAFLD
）
、
2
型糖
尿病及心血管疾病的核心机制。我们课题组发现了多个肝脏特异性调控因子在此过程中发挥关键作用，包括：
1
）
Thrsp
基因通过促进脂肪生成加重脂肪肝；
2
）
FAM3A
通过增加线粒体
ATP
产生和分泌改善肝脏糖脂代谢紊乱；
3
）
CYP4A14
过表达加剧饮食诱导的肝脏脂质沉积及纤维化；以及
4
）肝脏
17
β
-HSD13
表达增加及蛋白去磷酸化促进肝脏脂质蓄积等。这些发现共同揭示了精准调控脂质代谢网络在代谢性疾病防治中的核心价值，为开发新型治疗策略提供关键科学依据。神经酰胺作为鞘脂代谢的核心分子，不仅是细胞膜结构成分，更通过直接信号传导或转化为下游活性鞘脂
（如
S1P
、
C1P
）
，在代谢疾病中发挥多重调控作用；其异常积累可诱导胰岛素抵抗、脂肪组织炎症、线粒体功能障碍及器官脂毒性，驱动肥胖、糖尿病、脂肪肝和心血管疾病的发展。大规模临床研究证实血清特定神经酰胺
（如
C16:0
）
与心脑血管事件风险显著相关，而靶向神经酰胺合成通路在动物模型中展现出逆转代谢紊乱的潜力。近年来，针对神经酰胺的研究主要集中在其细胞内机制或其代谢产物鞘脂受体
S1PR1-5
领域，而神经酰胺作为细胞间信号分子介导器官互作的机制仍是亟待破解的科学盲区，这一突破将为代谢性疾病的系统性防治提供新方向。
近日，山东大学孙金鹏教授团队携手北京大学姜长涛教授、孔炜教授团队以及山东大学于晓教授团队，取得了一项突破性的研究成果：首次发现
FPR2
是脂肪组织中长链神经酰胺
（
C16:0
、
C18:0
等）
的特异性膜受体，系统性地揭示了神经酰胺通过
FPR2
受体调控脂肪细胞产热的分子机制。首先，研究人员通过体内外实验证实，
C16:0
神经酰胺能够显著抑制小鼠的产热能力，降低能量消耗和体温。其次，研究人员进一步验证了
C16:0
神经酰胺通过
G
蛋白偶联受体
FPR2
抑制
cAMP
水平的机制，并发现
FPR2
的缺失能够逆转神经酰胺对产热的抑制作用。此外，研究人员使用冷冻电镜揭示了
FPR2
的超微结构并分析了神经酰胺与
FPR2
结合的具体模式，尤其是神经酰胺的鞘链部分如何嵌入
FPR2
的配体结合口袋中，进而触发特定的受体空间构象变化，最终导致下游信号通路的激活。这一发现不仅为神经酰胺的代谢调控机制提供了结构基础，还为治疗与神经酰胺相关的代谢疾病及其心血管并发症提供了新的潜在靶点。
本研究揭示了神经酰胺
-FPR2
信号轴在代谢调控中的关键作用，发现了神经酰胺介导代谢障碍的新分子机制，确立了
FPR2
作为治疗肥胖相关代谢综合征的新型潜在靶点，为肥胖和代谢综合征等疾病的靶向治疗开辟了新路径。未来研究需拓展至肝脏糖脂重编程、心血管炎症调控及免疫代谢对话等多器官场景，系统解析该信号轴的时空特异性功能，为构建慢性代谢性疾病的多维干预策略提供理论支撑。此项突破为代谢调控网络提供了全新视角。
当下，肥胖、
2
型糖尿病以及非酒精性脂肪肝病
（
NAFLD
）
